5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ATC kodu: C09A A02

ENAPRİL, enalaprilin maleat tuzu olup L-alanin ve L-prolin amino asitlerinin türevidir. Oral uygulamadan sonra, enalapril hızla emilir ve daha sonra, çok spesifik, uzun etkili, non-sülfidril bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan enalaprilata hidrolize olur. Anjiyotensin dönüştürücü enzimi anjiyotensin I’i anjiyotensin II’ye dönüştüren enzimdir. Bu enzimin inhibisyonu kandaki anjiyotensin II konsantrasyonunun düşmesine, plasma renin aktivitesinin artmasına ve aldosteron salgısının azalmasına yol açar.

Hipertansiyonu olan hastalara ENAPRİL verilmesi kalp atım sayısında anlamlı artış olmaksızın, ayakta ve yatar pozisyondaki kan basıncında azalma ile sonuçlanır.

Nadiren semptomatik postural hipotansiyon gelişebilir. Bazı hastalarda optimal kan basıncı düşürümünün elde edilebilmesi için birkaç haftalık tedavi gerekebilir. ENAPRİL’in ani kesilmesi, kan basıncında ani bir yükselmeye yol açmamaktadır.

ACE aktivitesinin etkin inhibisyonu enalaprilin tek bir dozunun oral uygulanmasından 2-4 saat sonra ortaya çıkar. Antihipertansif aktivitenin başlangıcı genellikle uygulamadan sonraki 1 saat içinde görülürken, kan basıncında maksimum azalma 4-6 saat sonra gerçekleşir. Etkinin süresi doza bağlıdır. Bununla birlikte önerilen dozlarda; antihipertansif ve hemodinamik etkilerin en az 24 saat sürdüğü gösterilmiştir.

ENAPRİL ile antihipertansif tedavi sol ventrikülün sistolik performansının korunması ile beraber sol ventrikül hipertrofisinde anlamlı gerileme sağlar.

Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda gerçekleştirilen hemodinamik çalışmalarda, kan basıncındaki azalmanın periferik arteryel dirençte azalma ve kardiyak output’ta artışla birlikte olduğu saptanırken, kalp hızında herhangi bir değişiklik görülmemiştir. RENİTEC uygulamasından sonra renal kan akımında artma olmuş, glomerüler filtrasyon hızı değişmemiştir. Su veya sodyum retansiyonuyla ilgili bir kanıt yoktur. Ancak tedavi öncesinde düşük glomerüler filtrasyon hızına sahip hastalarda genellikle filtrasyon hızı artmıştır.

Böbrek hastalığı ve proteinürisi bulunan diyabetik ve nondiyabetik hastalarda gerçekleştirilen kısa süreli klinik çalışmalarda enalapril uygulanmasından sonra albüminüri, üriner lgG atılımı ve idrarla atılan toplam protein miktarında azalmalar görülmüştür.

Tiazid grubu diüretiklerle birlikte uygulanması, ENAPRİL’in kan basıncını azaltıcı etkisi üzerinde en az aditif bir etki oluşturmaktadır. ENAPRİL, aldosteron salınımım azaltarak tiazidlere bağlı hipokalemi gelişimini azaltabilir veya engelleyebilir.

Dijital ve diüretiklerle tedavi edilen konjestif kalp yetmezliği hastalarında tedaviye ENAPRİL eklenmesiyle periferik dirençte ve kan basıncında azalma görülmüştür. Kardiyak output artmış, konjestif kalp yetmezliğindeki hastalarda genellikle yüksek olan kalp hızı azalmıştır. Aynı zamanda pulmoner kapiller basınç da düşürülmüştür. Egsersiz toleransı ve kalp yetmezliğinin derecesinde (New York heart Association kriterlerine göre ölçülen) iyileşme sağlanırken, mortalite anlamlı oranda azalmıştır. Bu etkiler kronik tedavi süresince devam etmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Emilim:

Oral yoldan verilen enalapril hızla emilerek en yüksek serum konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. İdrarda çıkışı temel alınarak oral enalaprilin emilimi yaklaşık %60’dır. Enalaprilin emilimi besinlerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Emilimin ardından, enalapril hızla ve kapsamlı bir şekilde, güçlü bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan enalaprilata hidrolize olur.ENAPRİL’in oral uygulanmasından yaklaşık 4 saat sonra, enalaprilatın doruk serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Normal böbrek fonksiyonlu hastalarda, enalaprilatın sabit düzey serum konsantrasyonuna 4 günlük tedavi sonrasında ulaşılır. Terapötik doz aralıklarında, enalaprilat plazma proteinlerine %60’dan fazla bağlanmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Enaprilata dönüşmesi dışında enaprilin önemli bir metabolizasyonu yoktur. Eliminasyon:

Enalaprilatın eliminasyonu başlıca böbrek yoluyla olur. İdrardaki belli başlı bileşenleri dozun %40’ı oranında enalaprilat ve değişmemiş enalaprildir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda enapril ve enalaprilata maruz kalma oranı daha yüksektir. Hafif-orta böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 40-60 mL/dak) günde 5 mg’lık doz sonrası enalaprilatın sabit düzey serum konsantrasyonu normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara göre iki kat daha fazladır. Ağır böbrek yetmezliğinde ise (kreatinin klirensi < 30 mL/dak), sabit düzey serum konsantrasyonu 8 kat daha fazladır. Enalaprilat sirkülasyondan diyaliz ile ayrılabilir. Diyaliz klirensi 62 mL/dak’dır.

Pediyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Erkek ve dişi ratlara 90 mg/kg/güne kadar dozlarda 106 hafta boyunca veya erkek ve dişi farelere sırasıyla 90 ve 180 mg/kg/gün enalapril uygulaması herhangi bir tümörojenik etkiye yol açmamıştır.