5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-Alfa) ATC kodu: L04AB01

Etki mekanizması:

Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psöriazis vulgaris’te deri patolojisi , büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-enflamatuar moleküller aracılığıyla düzenlenir. Etanercept etkisini, TNF’nin hücre yüzeyindeki TNFR’lere bağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek, biyolojik aktivitelerini yokedip , TNF’e bağlı gelişen hücresel yanıtlarını önleyerek göstermektedir. Ayrıca etanercept, TNF’nin düzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin, sitokinler, adhezyon molekülleri veya proteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtları da değiştirebilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Tümör nekrotize edici faktör (TNF), romatoid artrite bağlı enflamasyonda dominant sitokin işlevini görür. Psoriatik artritli hastaların sinovyalarında ve psoriatik plaklarında da TNF miktarları yükselir. Ankilozan spondilitli hastaların sinovyal dokularında ve serumlarında da TNF miktarları yükselir. Psöriazis plaklarında, psoriatik lezyon görülmeyen derideki seviyelerle kıyaslandığında T-hücreleri de dahil enflamatuar hücrelerin infiltrasyonu, psoriatik lezyonlarda TNF seviyelerinin yükselmesine

sebep olur.

®

ENBREL , TNF’ in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını engeller ve biyolojik aktivitesini önler.

TNF ve lenfotoksin iki ayrı hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan pro-enflamatuar sitokinlerdir : 55 kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tümör nekrotize edici faktör reseptörleri (TNFR). İki TNFR de, doğal olarak membrana bağlı ve çözünen formdadır.

TNF ve lenfotoksinlerin biyolojik aktiviteleri hücre yüzeyindeki TNFR’lere çapraz biçimde bağlanmaları esasına dayanır. Etanercept gibi çözülen dimerik reseptörler, monomerik reseptörlere kıyasla TNF’ye daha yüksek bir afınite gösterirler ve kendi hücre reseptörlerine bağlanan TNF’nin çok daha güçlü kompetitif inhibitörleridir. Bunlara ilaveten, dimerik reseptör yapısında immunoglobulinlerin Fc bölgesinin füzyon yapılar olarak kullanılması, etanercept’in serum yarılanma ömrünü uzatmaktadır.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

ENBREL®’in kesintisiz olarak uygulandığı uzun-süreli (34 aya kadar) açık-etiketli psöriazis çalışmalarında, klinik yanıtlar korunmuş ve güvenilirlik, kısa-süreli çalışmalarla karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.

Klinik çalışma verileri üzerinde yapılan bir analizde, hekimlerin en uygun dozu (aralıklı veya sürekli) seçmelerine yardımcı olabilecek herhangi bir temel hastalık özelliği açığa çıkmamıştır. Bu nedenle aralıklı veya sürekli tedavi arasında yapılacak seçim, hekimin kararına ve hastanın bireysel

gereksinimlerine dayandırılmalıdır.

®

ENBREL ’e karşı antikor gelişimi

Etanercept ile tedavi gören bazı deneklerin serumlarında etanercepte karşı antikorların geliştiği belirlenmiştir. Bu antikorların hepsi nötralize edici olmayan (non-nötralize) özellikte ve genellikle geçici süreli olmuştur. Antikor gelişimi ve klinik cevap veya advers olaylar arasında ilişki görülmemiştir.

12 aya kadar süren klinik denemelerde etanerceptin onaylanmış dozları ile tedavi gören deneklerde, anti-etanercept antikorların kümülatif oranları romatoid artritli deneklerin yaklaşık %6’sında, psöriatik artritli deneklerin %7.5’inde, ankilozan spondilitli deneklerin %2.0’sinde, psöriazisli deneklerin %7’sinde ve juvenil idiyopatik artritli deneklerin %3’ünde vardı.

Uzun süreli çalışmalarda (3.5 yıla kadar), etanercepte karşı gelişmiş antikorları olan kişilerin oranında beklenildiği üzere zamanla artış görülmüştür. Fakat, antikorların geçici süreli olmalarından dolayı her bir değerlendirme noktasında belirlenen antikorların tipik olarak romatoid artritli ve psöriazisli deneklerde %7’den daha az olduğu gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim:

Etanercept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı % 76 dır.

Dağılım:

Haftada iki defa alınan dozda beklenen sabit konsantrasyonları tek doz alımında gözlenenden iki kat

®

fazla olur. 25’mg lık tek doz ENBREL , sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında, ortalama maksimum serum konsantrasyonları 1.65 ± 0.66 ^g/ml ve eğri altındaki alan da 235 ± 96.6 ^g.saat/ml olarak saptanmıştır.

Eliminasyon:

Etanercept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yarılanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0.066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0.11 litre/saat olan sağlıklı

bireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis hastalarında

®

ENBREL ’in farmakokinetik özellikleri benzerdir. Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon

® ®

profillerinin, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan ve haftada iki kere 25 mg ENBREL uygulanan romatoid artrit hastalarında karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür [ sırasıyla, Cmax (2.4 mg/l ve 2.6 mg/l), Cmin (1.2 mg/l ve 1.4 mg/l) ve kısmi AUC (297 mgh/l ve 316 mgh/l) ]. Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanercept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek ve karaciğer yetersizliklerinde etanercept dozunda bir birikme olduğu saptanmamıştır. Karaciğer ve böbrek yetersizliklerinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur. Farmakokinetik açıdan kadın ve erkek arasında bir fark yoktur.

Metotreksat etanercept’in farmakokinetiğini etkilemez. ENBREL®’in metotreksat’ın insandaki farmakokinetiğine ve güvenilirliğine etki edip etmediği henüz kesin olarak belirlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doz oransallığı değerlendirilmemiştir, ancak doz aralığı boyunca klerenste belirgin doygunluk bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Etanercept’in klerens ve serum konsantrasyonları açısından 65 - 87 yaş grubu ile 65 yaşın altındaki hastalar arasında herhangi bir fark saptanmamıştır.

Poliartiküler tip juvenil kronik artritli hastalar:

®

ENBREL® ile 4 - 17 yaş arasındaki , poliartrit hastalarında yapılan çalışmada üç ay süre ile haftada

iki defa 0.4 mg/kg etanercept ile serum konsantrasyon profilleri, yetişkin romatoid artritli hastalar

®

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ENBREL® ile yapılan toksikolojik çalışmalarda, doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi saptanmamıştır. ENBREL®, in vitro ve in vivo çalışmaların sonuçlarına göre genototoksik değildir. Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ile karsinojenite çalışmaları ile standart doğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleri yapılamamıştır.

2000 mg/kg tek subkutan veya 1000 mg/kg tek intravenöz dozu takiben fare ve sıçanlarda ENBREL® letalite ve dikkate değer toksisite belirtileri indüklememiştir.Cynomolgus maymunlarına, haftada iki kez, birbirini takip eden 4 veya 26 hafta, insanlarda önerilen doz olan 25 mg’dan 27 kattan daha fazla AUC-temelli serum konsantrasyonları veren dozda (15 mg/kg) subkutan ENBREL® uygulaması doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi göstermemiştir.