Uyarılar

Epirubisin, sadece kemoterapötik ajanlarla tedavi deneyimi olan doktorun gözetinli altında uygulanmalıdır.

Hastalar, epirubisin tedavisine başlamadan önce, akut toksisitelerden (örn., stomatit, rjötropeni, trombositopeni ve yayılmış enfeksiyonlar) arınmış olmalıdır.

Yüksek dozlarda epirubisin (örn, her 3 ila 4 haftada bir >90 mg/m²) ile tedavi geneld standart dozlarda (her 3 ila 4 hafta < 90 mg/m²) görülene benzer advers olaylara neden olurken uötropenive stomatit/mukozitin şiddeti artabilir. Yüksek dozlarda epirubisin ile tedavimiyelosüpresyona bağlı olası klinik komplikasyonlar nedeniyle özel dikkat gerektirir.

ciddi

Epirubisin ile kontamine olmuş nesnelerin temizliği, %10’luk bir sodyum hipoklorit çözeltisi ile mümkündür. Burada meydana gelen renk değişimi, epirubisinin oksidatif etkisizleştJrildiğinigösterir. Cilt ve mukoza temaslarında su ve sabun ile derinlemesine yıkanmalıdır.

a ortaya

Kardiyak fonksiyon: Antrasiklin tedavisi ile erken (akut) veya geç (gecikmiş) olaylar çıkabilen kardiyotoksisite riski vardır.

Erken (Akut) Olaylar:

Dozdan bağımsız spesifik olmayan EKG değişiklikleri.

Epirubisine bağlı erken kardiyotoksisite temelde sinüzal taşikardi ve/veya spesifik olmayan ST-T dalgası değişiklikleri gibi normalden sapan elektrokardiyogram (EKG) bulgularını içermektedir.Prematüre ventriküler kontraksiyonlar, ventriküler taşikardi ve bradikardiyi içeren taşiaritmilerinyanında atrivoventriküler ve demet-dal blokları bildirilmiştir. Genellikle, bu etkiler takibengecikmiş kardiyotoksisitenin oluşumunun bir göstergesi değildir; nadiren klinik önem taşırlar vegenellikle epirubisin tedavisinin kesilmesini gerektirmezler.

Geç (Gecikmiş) Olaylar:

Kardiyomiyopati şeklinde oluşan, doza bağlı kümülatif organ toksisitesi.

Gecikmiş kardiyotoksisite genelde epirubisin ile tedavi sırasında geç dönemde ya da tedavinin kesilmesini takip eden 2 ila 3 ay içerisinde meydana gelse de daha sonra gelişen ojaylar da(tedaviden aylar ila yıllar sonra) bildirilmiştir. Geciken kardiyomiyopati azalmış sol ventriktülejeksiyon fraksiyonu (SVEF) ve/veya dispne, pulmoner ödem, bağlı ödem, kardiyoni egali vehepatomegali, oligüri, assit, plevral efüzyon ve gallop ritmi gibi konjestif kalp yetmezliğinin(KKY) belirti ve semptomlarıyla anlaşılır. Yaşamı tehdit eden KKY antrasiklin kaynaklıkardiyomiyopatinin en şiddetli şeklidir ve ilacın kümülatif doz sınırlayıcı toksisitesilıi temsileder.

da hızla

KKY oluşumu riski, 900 mg/m²’yi aşan artan toplam kümülatif epirubisin dozları artmaktadır; bu kümülatif doz yalnızca büyük bir dikkatle aşılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1.).

ve ciddi Bu risk,dair ilk

Kardiyak fonksiyon, epirubisin ile hastaya tedavi uygulanmadan önce değerlendirilmeli kalp yetmezliği gelişme riskini minimuma indirmek için tedavi boyunca izlenmelidir,tedavi sırasında SVEF’in düzenli olarak izlenmesi ve kardiyak fonksiyon bozukluğunbelirtide epirubisinin derhal kesilmesiyle azaltılabilir.

Antrasiklin ile indüklenen kardiyomiyopatinin teşhis ve takibi için aşağıdaki yjöntemler önerilmektedir:

a) Ekokardiyografi (ECHO)

b) Sistolik zaman aralıklarının belirlenmesi (STI)

c) Radyonüklid anjiyografi (MUGA)

Her ne kadar antrasiklin nedeniyle meydana gelen KKY, dolayısıyla, kardiyomiyopatinin öngörülmesine yönelik güvenilir bir yöntem bilinmiyorsa da, olaylara QRS voltajında inatçı birdüşme, sistolik zaman aralığının normal değerlerin üstünde artması ve SVEF’in tedavi öncesideğerlere göre düşmesi eşlik eder.

Özellikle yüksek kardiyotoksisiteyle ilişkili risk faktörleri olan hastalarda EKG ve MUGA taraması veya ECHO ile yapılacak bir başlangıç seviyesi kalp değerlendirmesi: tavsiyeedilmektedir. Özellikle yüksek kümülatif antrasiklin dozlarında MUGA veya ECHO ileyapılacak SVEF belirlemeleri tekrarlanmalıdır. Değerlendirme için kullanılan teknik, takipsüresince tutarlı biçimde devam ettirilmelidir.

zca son

Kardiyomiyopati riski dikkate alınarak, kümülatif 900 mg/m epirubisin dozu yalni derece dikkatli olunarak aşılabilir.

Kardiyak toksisite için risk faktörleri aktif veya okült kardiyovasküler, önceden alınmış veya eşzamanlı olarak alınan mediastinal/perikardiyal radyoterapi, diğer antrasiklinleri le veyaantrasenedionlarla önceki tedaviler, kardiyak kontraktiliteyi baskılama özelliği olan diğr ilaçlarveya kardiyotoksik ilaçların (örn., trastuzumab) eşzamanlı kullanımı ile yaşlılarda ari:an riskiiçerir (bkz. Bölüm 4.5).

Tek başına veya epirubisin gibi antrasiklinlerle kombinasyon halinde trastuzumab alan hastalarda kalp yetmezliği gözlenmiştir (New York Kalp Demeği [NYHA] sınıf II-IV). Budurum, ortadan şiddetli düzeye kadar değişebilir ve ölümle sonuçlanabilir. Trastuzıımab veepirubisin gibi antrasiklinler kardiyak monitorizasyon eşliğindeki iyi kontrollü klinik araştırmaortamı olmadıkça eşzamanlı olarak birlikte kullanılmamalıdır. Riskin trastuzuinab veantrasikl inlerin eşzamanlı kullanımından düşük olmasına karşın, daha önce antrasiklin almışhastalar, trastuzumab tedavisiyle kardiyotoksisite riski altındadır.

Trastuzumab yarı ömrü yaklaşık 4-5 hafta olduğundan trastuzumab, tedavi kesildikten sonraki 20-25 haftaya kadar dolaşımda kalabilir. Trastuzumab kesildikten sonra epirubiisin gibiantrasiklinleri alan hastalarda kardiyotoksisite riski olasılıkla artabilir. Mümkünse, doktorlartrastuzumabın kesilmesinden sonra 25 haftaya kadar antrasiklin esaslı tedaviden kaçınmalıdır.Epirubisin gibi antrasiklinlerin kullanılması halinde hastanın kardiyak fonksiyonu dikkatleizlenmelidir.

sırasında gelişen semptomalik kalp

Epirubisin tedavisinden sonra trastuzumab tedavisi yetmezliği, standart ilaçlarla tedavi edilmelidir.

Özellikle risk faktörleri bulunan ve yüksek kümülatif dozları alan hastalarda sıkı biçirjfıde kalp fonksiyonları izlenmelidir. Ancak epirubisin ile kardiyotoksisite, kardiyak risk faktörlerininvarlığından bağımsız olarak, daha düşük kümülatif dozlarda da oluşabilir.

olması

Epirubisin ve diğer antrasiklinler veya antrasenedionların toksisitesinin aditif muhtemeldir.

Hematolojik toksisite: Diğer sitotoksik ajanlarla olduğu gibi epirubisin de miyelosüp neden olabilir. Diferansiyel beyaz kan hücresi (BKH) sayımları dahil epirubisin ile tedai/küründe ve öncesinde hematolojik profiller değerlendirilmelidir. Doza bağlı, gerilökopeni ve/veya granülositopeni (nötropeni) epirubisin hematolojik toksisitesinihbelirtisidir ve bu ilacın en yaygın akut doz sınırlayıcı toksisitesidir. Lökopeni vegenelde yüksek dozlu tedavi protokollerinde daha şiddetli olup ilacın uygulanmasından10. ve 14. günler arasında çoğu vakada en düşük seviyeye ulaşır; bu genelde 21. güne 1vakada normale dönen BKF/nötrofıl sayımlarıyla geçicidir. Ayrıca trombositopeni vtmeydana gelebilir. Şiddetli miyelosüpresyonun klinik sonuçlan arasında ateş,sepsis/septisemi, septik şok, hemoraji, doku hipoksisi veya ölüm vardır.

resyona inin herüşümlütemelrötropenisonraki

enle

lar çoğu ; anemi;ksiyon,

Sekonder lösemi: Bir prelösemik faz olsun olmasın sekonder lösemi epirubisİn dahil antrasiklinlerle tedavi gören hastalarda bildirilmiştir. Bu ilaçlar DNA tahrip edici antinçoplastikajanlarla, radyoterapi ile kombine olarak uygulandığında, hastalar önceden sitotoksik ilaçlarlayoğun şekilde tedavi edildiğinde veya antrasiklinlerin dozları artırıldığında sekonder lösemi dahayaygındır. Bu lösemiler 1 ila 3 yıllık gecikme periyoduna sahiptir (Bkz. Bölüm 5.1.).

Gastrointestinal: Epirubisİn emetojeniktir. Mukozit/stomatit genelde ilaç verildikten sonra erken dönemde görülür ve şiddetliyse birkaç günlük sürede mukozal ülserasyonlara ilerleyebilir. Buadvers olaylar, çoğu hastada tedavinin ikinci haftasına kadar kaybolur.

Karaciğer fonksiyonu: Epirubisinin temel eliminasyon yolu hepatobiliyer sistemdir. Bir karaciğer yetmezliği kararına varabilmek için karaciğer fonksiyonları (SGOT, SGPT,; alkalenfosfataz, bilirubin) epirubisİn ile tedavi öncesi ve sırasında değerlendirilmelidir. Yüksek bilirubindüzeylerine veya AST’ye sahip hastalarda kürensin daha yavaş olmasına bağlı olarakepirubisinin toksisitesinde bir artış görülebilir. Bu hastalarda daha düşük dozlar önerilir (Bkz.Bölüm 4.2. ve 5.2.). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar epirubisİn almamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3.).

Böbrek fonksiyonu: Serum kreatinin tedaviden önce ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. Serum kreatinin değeri > 5 mg/dl olan hastalarda dozaj ayarlaması gereklidir (Bkz, Bölüıiı 4.2.).

Enjeksiyon yerindeki etkiler: Fleboskleroz küçük bir damara enjeksiyondan veya aynı damara tekrarlı enjeksiyonlardan kaynaklanabilir. Önerilen uygulama prosedürlerinin takip edilmesienjeksiyon yerinde flebit/tromboflebit riskini minimuma indirebilir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Ekstravazasyon: Epirubisİn intavenöz olarak verilirken kesinlikle toplardamar dışına

kaçırılmamalıdır. Damar dışına çıkması (ekstravazasyonu) lokal nekroza ve tromboflçbite yol açabilir. İntravenöz enjeksiyon sırasında epirubisinin ekstravazasyonu lokal ağrı, şiddetli dokulezyonları (vezikasyon, şiddetli selülit) ve nekroza neden olabilir. Epirubisinin intravenöz yollauygulanması sırasında ekstravazasyon belirti ve semptomları meydana gelirse ilaç infüzyonuhemen kesilmelidir.

Antrasiklin ekstravazasyon un un yan etkileri, deksrazoksan gibi spesifik bir tedavinin uygulanmasıyla önlenebilir veya azaltılabilir.

rdından kısa24 saateıiımalıdır

ama

Kanül, kısa süreli bir aspirasyon yapılarak geri çekilmek üzere öncelikle bırakılmalıdır, ekstravazasyon yeri, hastanın ağrılarını hafifletmek için serinletilmelidir. En iyi uygulsüreli ve düzenli olarak soluk kompreslerle gerçekleştirilir. Serinletme işlemi yaklaşıkkadar yayılmalı ve kol yukarıya kaldırılmalıdır. Bu önlemler yaklaşık iki gün süreyle alve ardından şişmenin ölçüsüne göre devam ettirilmelidir.

Kortıkosteroidlerin intravenöz uygulanmasının yanısıra %1 hidrokortizon kremi, hiyalüronik asit, dimetil sülfoksit (DMSO) veya sodyum karbonat gibi lokal uygulamaların etkinliği açıkçagösterilmemiştir. Kortizon, heparin v.b. ile katkılı olsun veya olmasın lokal enjeksiyonlardankaçınılmalıdır.

Nekroz ekstravazasyondan birkaç hafta sonra meydana gelebildiğinden, sonraki perij/otlarda hasta yakından izlenmeli ve olası bir eksizyon düşünülerek bir plastik cerraha danışılmalıdır.

Diğer: Diğer sitotoksik ajanlarda olduğu gibi, pulmoner embolizm dahil tromboflebit ve tromboembolik olaylar (bazı vakalarda ölümcül) epirubisİn kullanımı ile birlikte bildirilmiştir.

Tümör-Lizis sendromu: Epirubisİn, neoplastik hücrelerin ilaç kaynaklı hızlı lizisine (tümör üzis sendromu) eşlik eden kapsamlı purin katabolizması nedeniyle hiperür isem iye neden olapilir. İlktedaviden sonra kan ürik asit düzeyleri, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin düzeylerideğerlendirilmelidir. Hiperürisemiyi önlemeye yönelik hidrasyon, idrarın alkalileştiriİmesi veallopurinol ile profilaksi, potansiyel tümör lizis sendromu komplikasyonlarını azaltabilir;

İmmünosüpresan etkiler / Enfeksiyonlara artan eğilim: Epirubisin dahil kemoterapötik ajanlarla immün yetmezlik gelişen hastalarda canlı veya atenüe aşıların uygulanması ciddi veyaiölümcülenfeksiyonlara neden olabilir (Bkz. Bolüm 4.5.). Epirubisin verilen hastalarda bir canlı aşınınuygulanmasından kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir ancak bu aşılara yanıtazalabilir.

Üreme sistemi: Epirubisin genotoksisiteye neden olabilir. Epirubisin uygulanan hem ikadınlar hem de erkekler uygun kontraseptif yöntemleri kullanmalıdır. Tedavi tamamlandıktan sonraçocuk sahibi olmak isteyen hastalara uygunsa ve mevcutsa genetik danışmanlık hizmeii almasıönerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6.).

Diğer uygulama yollan için ek uyanlar ve önlemler

poliüri, mesane; büyük

Epirubisin in intravezikal yolla uygulanması kimyasal sistit semptomlarına (dizüri, noktüri, strangüri, hematüri, mesane rahatsızlığı, mesane duvarında nekroz gibi) vedaralmasına neden olabilir. Kat eter izasyon problemleri için özel dikkat gerekir (örneğirıintravezikal tümörlerden dolayı üreter tıkanlıklığı).

Epirubisinin intraarteriyel yolla uygulanması (primer hepatosellüler karsinom veya karaciğer metastazları için lokalize veya bölgesel tedavilerde transkateter arteriyel em bol izasyon),gastroduodenal ülserleri (olasılıkla ilaçların gastrik artere reflüsü nedeniyle) ve ilaç kaynaklısklerozan kolanjite bağlı olarak safra kanallarının daralmasını içeren lokalize veya bölgeselolaylara (nitelik olarak epirubisinin intravenöz yolla uygulanmasından sonra gözlenene benzeyensistemik toksisiteye ek olarak) neden olabilir. Bu uygulama yolu perfüze dokuda geniş çaplınekroza neden olabilir.

Epirubisin, uygulamadan sonra 1 -2 gün idrara kırmızı renk verebilir.

Bu tıbbi ürün her 25 ml’lik dozunda 3.85 mmol (88.5 mg) sodyum ihtiva eder. Bıit durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

olarak

buna

Epirubisinin araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi sistematik değerlendirilmemiştir. Epirubisin akut mide bulantısı ve kusmaya neden olabilipdayanarak araç ve makine kullanma yeteneği geçici olarak kısıtlanabilir.