5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hidantoin türevi antiepileptik (Antikonvülzan)

ATC kodu: N03AB02

Fenitoin jeneralize konvulsif bozukluklarda değişik hayvan modellerinde etkindir, parsiyal nöbetlerde oldukça etkindir fakat miyoklonik nöbetlerde kısmen etkisizdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Fenitoin, bağırsakta dahi suda çözünebilirliği sınırlı olan zayıf bir asittir. Bileşik; oral kullanımın ardından yavaş ve kısmen değişen absorbsiyona uğrar. Oral absorbsiyon tamamlandıktan sonra, bütün dokulara hızla dağılır. Hastalarda oral uygulamadan intramüsküler (İM) uygulamaya geçerken serum düzeylerinde düşüş meydana gelebilir. Bunun nedeni fenitoinin suda iyi çözünmemesi sonucunda, oral uygulamayla karşılaştırıldığında emilimin daha yavaş olmasıdır. Hızlı terapötik serum düzeyleri sağlamak için intravenöz uygulama tercih edilir. İntramüsküler uygulamanın gerekebileceği durumlarda (ameliyat sonrasında, komadaki hastalarda) serum düzeyini terapötik aralık içinde tutabilmek için yeterli doz intramüsküler olarak uygulanmalıdır. İM kullanımın ardından oral kullanıma geçildiğinde, sürmekte olan yavaş İM emilimi kompanse ederek toksik semptomlardan kaçınmak için oral doz ayarlanmalıdır. Kaslardaki depolardan emilime bağlı ilaç birikimini önlemek için oral fenitoine geçildiği ilk haftada oral dozun orijinal dozun yarısına (İM dozun üçte biri) düşürülmesi tavsiye edilir.

Dağılım:

Karaciğer mikrozomal enzim sistemi tarafından inaktive edilmesi başka ilaçlarla değişime duyarlıdır. Fenitoin emildikten sonra vücutta serbestçe dağılır ve hızla maksimum dağılım hacmine erişir.

Protein bağlama özellikleri normalden farklı olan hastalarda serbest fenitoin düzeyleri değişmiş olabilir.

Serumda fenitoin proteinlere hızla ve geri dönüşlü olarak bağlanır. Fenitoinin dağılım hacmi 0.6 L/kg’dır ve plazmadaki fenitoinin yaklaşık % 90’ı albümine bağlanır; bu oran yenidoğanlarda. hipoalbüminemili hastalarda ve üremili hastalarda daha düşüktür. İntravenöz uygulamadan sonra fenitoin hızla dokulara yayılır. Serbest fenitoin bütün trans-selüler sıvılara dağılır. BOS, safra, tükürük, meni, gastrointestinal sıvı ve anne sütündeki fenitoin konsantrasyonu kandaki serbest fenitoin düzeyiyle aynıdır.

Biyotransformasvon:

Fenitoin; karaciğerde oksidatif metabolizma ile biyotransformasyona uğrar. Majör yol, bütün metabolitlerin % 80’ini karşılayan 4-hidroksilasyonu içerir. CYP2C19 fenitoinin

metabolizmasında küçük bir etkiye sahipken (net intrinsik klerensin % 10’u), CYP2C9 bu süreçte majör rol oynar (net intrinsik klerensin % 90’ı). CYP2C19’un fenitoin metabolizmasına nispi yardımı fenitoinin daha yüksek konsantrasyonlarında artabilir.

Eliminasyon:

Karaciğerde fenitoin hidroksi lasyonunda yer alan sitokrom sistem yüksek serum konsantrasyonlarında doyurulduğundan, fenitoinin küçük doz artışları terapötik aralığın içinde ya da üst sınırının üzerindeyse, yarılanma süresini arttırabilir ve serum düzeylerinde belirgin artışlara neden olabilir. Dozun % 10 ya da daha fazla artması sonucunda ortaya çıkan entoksikasyon ile kararlı durum düzeyi orantısız olarak artabilir. Fenitoin klerensinin fenilbutazon ve sülfafenazol gibi CYP2C9 inhibitörleri tarafından etkilendiği gösterilmiştir. Fenitoin klerensindeki değişiklik, tiklopidin gibi CYP2C19 inhibitörleri uygulanmış hastalarda da tespit edilmiştir.

İnsanda fenitoinin plazma yarılanma süresi 7 ile 42 saat arasında olup, ortalama 22 saattir. Yarılanma süresi fenitoin dozunun artmasıyla artar, bu durum fenitoin metabolizmasının doyurulabilir olması sonucunda oluşan bir fenomendir. Fenitoinin yanlanma süresini etkileyen başka bir faktör de birlikte kullanılan ilaçlardır. İlaçlann çoğu safra ile inaktif metabolitleri halinde atılır ve daha sonra bağırsak kanalından geri reabsorbe edilerek kısmen glomerüler filtrasyon ama daha önemli olarak tübüler sekresyon vasıtasıyla idrarla elimine edilir. Fenitoinin % 5’inden daha az miktar ana bileşik olarak atılır.

Fenitoinin % 5’inden azı değişmeden idrarla atılır, sadece çok az bir miktan değişmeden dışkıyla atılır. Geri kalanı primer olarak karaciğerde hidroksilasyon ile metabolize edilir. Metabolizma nispeten yavaştır ve karaciğer kan akımındaki değişikliklerden önemli ölçüde etkilenmez. Başlıca metaboliti olan parahidroksifenil türevi aktif değildir. Tek doz ilaç uygulanmasıyla ilacın % 60-70’i parahidroksifenile dönüşürken; kronik uygulamada bu miktar azalır. Diğer metabolitleri dihidroksi katekol ve 3-metoksi türevi ve dihidrodioldür. Bu metabolitier safrayla atılır, bağırsakta geri emilir ve idrarla atılır. Fenitoini metabolize eden enzim sistemi ilacın terapötik aralıktaki konsantrasyonlarıyla doygunluğa ulaşır; bu nedenle eliminasyon yarılanma süresi doza bağımlıdır ve beklenmeyen toksisite meydana gelebilir.

Serum düzeyleri 10 ve 20 mcg/ml arasındayken toksisitenin klinik belirtileri olmadan optimum kontrol sağlanabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Farmakokinetik ilişkiler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Uygulanmamaktadır.