Uyarılar

Genel

Fenitoin absans (petit mal) konvülsiyonlarında etkili değildir. Tonik-klonik (grand mal) ve absans (petit mal) konvülsiyonları varsa kombine ilaç tedavisi gerekir.

Bu İlacm intravenöz kullanımı ile en çok bilinen toksisite belirtileri kardiyovasküler kollaps ve merkezi sinir sistemi depresyonudur. İlaç hızlıca intravenöz yoldan kullanıldığında hipotansiyon oluşur. Kullanımın hızı çok önemlidir ve erişkinlerde dakikada 50 mg’ı ve yenidoğan ile çocuklarda dakikada 1-3 mg/kg’ı aşmamalıdır. Bu oranlarda toksisite azaltılmış olur.

Hipotansiyon genellikle ilaç intravenöz yolla uygulandığında ortaya çıkar.

Fenitoin hipotansiyonlu ve ağır miyokard yetersizliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Çoğunlukla kullanılan dozlar ve uygulama yöntemleriyle terapötik aralıkta serum fenitoin düzeyleri kolayca sağlanamayacağından, intramüsküler yol status epileptikus tedavisinde tavsiye edilmez. Status epileptikus tedavisi için, fenitoin intramüsküler olarak kullanıldığında absorpsiyonunda gecikme olduğundan intravenöz yol tercih edilir.

Epilepsili hastalarda fenitoinin status epileptikus oluşumunu da içeren nöbet sıklıklarını hızlandırabileceğinden aniden kesilmemelidir. Hekim dozun azaltılmasını, ilacın kesilmesini ya da yerine alternatif antikonvülzan ilaç verilmesini uygun görüyorsa bunun aşamalı olarak yapılması gerekir. Ancak, alerjik bir reaksiyon ya da aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda hızla alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekebilir. Bu durumda alternatif tedavi hidantoin kimyasal sınıfında olmayan bir antikonvülzan ilaç olmalıdır.

Fenitoin verilmiş olan bireylerin küçük bir bölümünün ilacı yavaş metabolize ettiği gösterilmiştir. Yavaş metabolizma enzim etkinliğinin sınırlı oluşuna ve indüksiyon eksikliğine bağlı olabilir ve genetik faktörlerle belirlendiği (polimorfizm) anlaşılmaktadır.

Kronik alkol kullanımı serum düzeylerini düşürebilirken, akut alkol kullanımı fenitoinin serum düzeylerini yükseltebilir.

İntihar:

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptik ilaç kullanan hastalarda intihar düşüncesi ve davranışları bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile yapılmış randomize plasebo kontrollü bir meta analiz çalışmasında, intihar düşüncesi ve davranışlarında ufak bir artış görülmüştür. Fenitoin için muhtemel risk bilinmemekte olup, intihar düşünce ve davranışlarında artış ile ilgili riski arttırmadığı dışlanamaz. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Antikonvülzan Hipersensitivite Sendrom (AHS)

Antikonvülzan hipersensitivite sendromu antikonvülzan ilaç alan bazı hastalarda oluşan, nadir ilaca bağlı, potansiyel olarak fatal multiorgan sendromudur. Ateş, deride kızarıklık, lenfadenopati ve karaciğerin de dahil olduğu diğer multiorgan patolojileri ile karakterize edilir. Mekanizması bilinmemektedir. İlk ilaca maruz kalma ve belirtiler arasındaki aralık genellikle 2-4 haftadır fakat 3 ay veya daha uzun süre antikonvülzan alan bireyler de bildirilmiştir. Deri döküntüsü, ateş, lenf bezi ve sistemik semptomlar (DRESS) ilaca bağlı ciddi hipersensitivite reaksiyonunu yansıtır. Fenitoin kullanan hastalarda DRESS vakalan bildirilmiştir.

AHS gelişimi için yüksek risk taşıyan hastalar, siyah ırktan olanlar, geçmişinde bu sendromu geçirmiş olan veya aile hikayesinde bulunan ve bağışıklığı baskı altında tutulan hastalardır. Bu sendrom önceden duyarlılığı olan bireylerde daha ağırdır. Hastaya AHS teşhisi konulmuş ise. fenitoin kesilmeli ve uygun destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler etki

Atriyal ve ventriküler depresyon ve ventriküler fibrilasyonla birlikte şiddetli kardiyotoksik reaksiyonlar ve ölümler bildirilmiştir. Ağır komplikasyonlar en sık yaşlılarda ya da ciddi hastalık tablosundakilerde görülür.

Merkezi Sinir Sistemine etkisi

Serum fenitoin düzeyleri optimal aralığın üstünde kalırsa “delirium”, “psikoz” ya da “ensefalopati” olarak adlandırılan konfüzyon tabloları ya da ender olarak geri dönüşsüz serebellum işlev bozukluğu meydana gelebilir. Bu nedenle, ilk akut toksisite belirtisinde serumdaki ilaç düzeyinin belirlenmesi tavsiye edilir. Serum düzeyleri çok yüksekse fenitoin tedavisinde dozun azaltılması gerekir; semptomlar devam ederse fenitoin tedavisinin kesilmesi tavsiye edilir.

Hematopoetik etki

Fenitoin ile benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı dahil lenfadenopati (lokal ya da yaygın) gelişmesi arasında bir ilişki olduğunu düşündüren bazı vakalar bildirilmiştir. Bir neden ve sonuç ilişkisi saptanmış olmasa da, lenfadenopati meydana gelmesi bu tablonun başka lenf düğümü patolojisi tiplerinden ayırt edilmesi gerektiğini gösterir. Lenf düğümü tutulumu, serum hastalığını andıran belirtiler ve semptomlar (örn; ateş, döküntü, karaciğer tutulumu) ile birlikte ya da olmadan ortaya çıkabilir. Bütün lenfadenopati vakalarında uzun bir süre gözlem yaparak takip gerekir ve konvülsiyonlann alternatif antikonvülzan ilaçlar ile kontrol altına alınabilmesi için gereken her şey yapılmalıdır.

Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana gelmiş olsa da. bu durumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir. Fenitoin tedavisine folik asit eklenirse konvülsiyon kontrolü azalabilir.

Hepatik/İmmunolojik Etki

Fenitoinin biyotransformasyonu başlıca karaciğerde olur. Karaciğer işlevi bozulmuş hastalar, yaşlı hastalar ya da ciddi hastalık tablosundakilerde erken toksisite belirtileri ortaya çıkabilir.

Toksik hepatit, karaciğer hasarı ve aşırı duyarlılık sendromu bildirilmiştir ve ender olarak ölüme neden olabilir. Fenitoin ile, seyrek de olsa akut karaciğer yetmezliği vakaları da dahil, akut hepatotoksisİte vakalan bildirilmiştir. Bu olaylar ateş, deri döküntüsü ve lenfadenopati ile karakterize aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş olup, genellikle tedavinin ilk 2 ayı içinde ortaya çıkar. Sık görülen diğer belirtiler artralji, deride kızarıklık, sarılık, hepatomegali, serum transaminaz düzeylerinde yükselme, lökositoz ve eozinofılidir. Akut fenitoin hepatotoksi sitesinin klinik seyir hızla iyileşmeden ölüme kadar uzanır. Akut hepatotoksisiteli bu hastalarda fenitoin derhal kesilmeli ve bir daha kullanılmamalıdır.

Birkaç bireysel vaka raporları siyah hastalarda ciltte kızarıklık ve hepatotoksisite dahil hipersensitivite reaksiyonların insidansında daha seyrek olsa bile artış olabileceğini göstermektedir.

Lokal Toksisite (mor eldiven sendromu da dahil)

IV fenitoinin damar dışında çıkmasıyla ya da çıkış olmadan, enjeksiyon bölgesinde yumuşak doku iritasyonu ve inflamasyonu meydana gelmiştir.

Periferal intravenöz fenitoin enjeksiyonunu takiben mor eldiven sendromu olarak tanımlanan ödem, renk değişikliği ve enjeksiyon yerinin distalinde ağrı bildirilmiştir. Yumuşak doku iritasyonu hafif duyarlılıktan yaygın nekroza, deride kangrene kadar uzanabilir, seyrek olarak ampütasyona kadar gidebilir. Subkutan ya da perivasküler enjeksiyon gibi uygun olmayan uygulamalardan kaçınılmalıdır.

Ciddi Deri Enfeksiyonları

Fenitoin ciltte eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson Sendrom (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi fatal olabilen seyrek önemli yan etkilere neden olabilir. Uyarı olmadığı halde ciddi deri reaksiyonlan oluşursa, hastalar ciltte kızanklık ve kabartı işaret ve belirtileri, ateş veya kaşıntı gibi diğer hipersensitivite belirtileri için uyarılmalıdır ve herhangi bir gösterge işaret veya belirti gözlendiğinde hemen doktorundan tıbbi tavsiye almalıdır. Deride döküntü meydana gelirse hekim tarafından fenitoin kesilmelidir. Döküntü daha hafif tipteyse (kızamık ya da kızıl gibi) döküntü tümüyle kaybolduktan sonra tedaviye geri dönülebilir. Tedaviye tekrar başladıktan sonra döküntü yeniden ortaya çıkarsa bir daha fenitoin tedavisi uygulanması kontrendikedir. Yayınlanmış olan literatürler ciltte kızarıklık dahil hipersensivite reaksiyonların riskinde, SJS, TEN, hepatotoksisite ve siyah insanlarda antikonvülzan hipersensitivite sendromunda seyrek olsa bile artış olabileceğini göstermektedir.

Çin ırkından olan hastalarda yapılmış olan çalışmalarda, diğer karbamazepin kullanan hastalarda kalıtım yolu ile alınan HLA B geninin allelik varyantı olan HLA-B* 1502’nin varlığı ve SJS/TEN geliştirme riski arasında güçlü bir bağlantı olduğu bulunmuştur. Fenitoin dahil SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanan Asya ırkından olan hastalarda HLA-B* 1502’nin SJS/TEN’in gelişmesi için risk faktörü olduğuna dair sınırlı sayıda kanıt bulunmaktadır.

HLA-B* 1502 pozitif olan hastalarda alternatif tedaviler eşit olarak mevcut olmayacağından fenitoin dahil. SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanımından kaçınırken gerekli önem gösterilmelidir.

Literatür raporları; fenitoin. kraniyal radyasyon ve kortikosteroidlerin aşamalı olarak azaltılması şeklindeki bir kombine uygulamanın eritema mültiforme ve/veya Stevens-Johnson sendromu ve/veya toksik epidermal nekroliz gelişmesiyle bağlantılı olabileceğini düşündürmektedir.

Metabolik etki

Fenitoin ile porfıride alevlenme arasında bir bağlantı kuran izole vaka raporları göz önünde tutulursa, söz konusu hastalıktan şikayetçi hastalara fenitoin uygulanırken dikkat edilmelidir. Porfiri ile fenitoin kullanımı ilişkilendirilmiş birkaç izole rapora göre, bu hastalığı olan kişilerde bu ilacın kullanımında uyarı yapılmalıdır.

İlacın insülin salınması üzerindeki inhibitör etkisine bağlı hiperglisemi bildirilmiştir. Ayrıca fenitoin diyabetli hastalarda serum glukoz düzeylerini de artırabilir.

Hasta bilgisi

Hastalar hekimlerine danışmadan önce başka ilaçlar ya da alkollü içecekler almamaları konusunda uyarılmalıdır. Hastalara deride döküntü meydana gelirse hekimlerine danışmaları söylenmelidir.

Laboratuvar Testleri

Optimal doz ayarlaması yapabilmek için fenitoinin serum düzeylerinin belirlenmesi gerekebilir.

Bu tıbbi ürün, 5 mFlik her ampulde, doz başına 8.8 ml biraya veya 3.7 ml şaraba eşdeğer olan % 8.8, yani 440.4 mg düzeyine kadar etanol (alkol) İçermektedir.

Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün propilen glikol içerir, bu da alkol benzeri semptomlara neden olabilir.

Bu tıbbi ürün her 5 ml’Iik ampul başma 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum (22.15 mg) ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez”.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve sersemlik gibi merkezi sinir sistemi yan etkilerine neden olabileceği için, fenitoin alan hastalarm araç ve makine kullanımı gibi yetenek gerektiren işleri yaparken dikkatli olması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).