5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörü ATC kodu: A02BC05

Esomeprazol, omeprazolün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, pariyetal hücrelerdeki asit pompasının spesifik bir inhibitörüdür.Omeprazolün, hem R hem de S izomerleri benzer farmakodinamik aktivite gösterir.

Etki Mekanizması ve yeri:

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, paryetal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında yoğunlaşarak aktif hale gelir ve H⁺K⁺-ATPaz enzimini (asit pompası) İnhibe eder ve böylece gerekbazal ve gerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.

Mide asit salgısına etkisi:

Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalarında beş gün boyunca oral yoldan 20 mg ve 40 mg dozlarda alındığında, sırasıyla ortalama 13 ve 17 saat süre ile mide içi pH’ının 4’ünüstünde kalmasını sağlar. Oral ya da intravenöz uygulamadan bağımsız olarak etki aynıdır.

Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA kullanıldığında, esomeprazol oral yoldan uygulandıktan sonra asit sekresyonu inhibisyonu ve aside maruz kalma arasında bir ilişkiolduğu gösterilmiştir.

80 mg esomeprazolün 30 dakika boyunca bolus infüzyon halinde uygulanması ve ardından 23,5 saat boyunca 8 mg/saat hızla devamlı intravenöz infüzyon verilmesi sırasında, sağlıklı gönüllülerde24 saat boyunca intragastrik pH’ın 4’ün ve 6’nın üzerinde olması, sırasıyla ortalama 21 saat ve 11-13 saat boyunca olmuştur.

Asit inhibisyonunun terapötik etkileri:

Reflü özofajiti olan hastaların iyileşme oram, 40 mg esomeprazol ile dört hafta sonunda %78, sekiz hafta sonunda % 93’dür.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada endoskopik olarak peptik ülser kanaması olduğu gösterilen 764 hasta, esomeprazol infüzyonluk çözelti (n=375) veya plasebo(n=389) uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Endoskopik hemostazm ardından, hastalaraintravenöz infüzyon yoluyla 30 dakika boyunca 80 mg esomeprazol verilmiş ve ardından saatte 8mg olacak şekilde 72 saat boyunca devamlı olarak infuzyon veya plasebo uygulanmıştır. İlk 72saatlik periyottan sonra, tüm hastalara asit baskılanması için 27 gün boyunca 40 mg oralesomeprazol verilmiştir. 3 gün içinde tekrar kanamanın oluşması esomeprazol IV uygulananhastalarda % 5,9 olurken, buna kıyasla plasebo grubunda % 10,3 olmuştur (p=0,0256). Tedaviden 7ve 30 gün sonrasında tekrar kanama görülmesi sırasıyla esomeprazol uygulanan hastalarda %7,2’ye karşılık plasebo uygulanan grupta % 12,9 (p=0,0096) ve % 7,7’ye karşılık % 13,6(p=0,0092) olmuştur.

Asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı diğer etkiler:

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayı kromograninA (CgA) artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmaları engelleyebilir. Buengellemeden kaçınmak için CgA ölçümlerinden önce esomeprazol tedavisi geçici olarak 5 gündurdurulmalıdır.

Oral yoldan uygulanan esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak bazı hastalarda enterokromafin-benzeri hücrelerde(Enterochromaffin-like cells, ECL) artış görülmüştür.

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla uzun süren oral tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonununinhibisyonu sonucu ortaya çıkan selim ve geri dönüşümlü değişikliklerdir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Protonpompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Campylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanedeyatan hastalarda Clostridium difficile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsaarttırabilir.

Karşılaştırmalı Klinik Çalışmalar

5 kollu çapraz çalışmada, oral esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg ve rabeprazol 20 mg günde bir kez uygulanmış ve 24 saatlik intragastrik pHprofili, 24 semptomatik GÖRH hastasında değerlendirilmiştir. 5. günde, intragastrik pHesomeprazol ile 15.3 saat, rabeprazol ile 13.3 saat, omeprazol ile 12.9 saat, lansoprazol ile 12.7 saatve pantoprazol ile 11.2 saat süresince 4.0Tn üzerinde devam etmiştir (esomeprazol ve tüm diğerkarşılaştırılanlar arasındaki farklar için p < 0.001). Esomeprazol aynı zamanda diğer protonpompası inhibitörlerine göre belirgin derecede yüksek yüzdede hastada 4.0’dan yüksek pH’yısürdürmüştür (p < 0.05).

Pediyatrik popülasyon:

1 aylıktan küçük ve 1 İla 11 aylık yenidoğanlarda esomeprazolün 0.5 mg/kg ve 1.0 mg/kgTık tekrarlanan oral uygulamalarını takiben, intragastrik pH üzerindeki etkisi, başlangıçtan beriintragastrik pH’nın > 4 olduğu yüzdede değişim ile açıklanan, yetişkinlerde 20 mg esomeprazoluygulaması sonrası gözlenene benzerdir. İlaveten, 0.5 mg/kg ve 1.0 mg/kg esomeprazol 1 aylıktanküçük ve 1 ila 11 aylık yenidoğanlarda özofajiyal asit maruziyetinde belirgin azalma ilesonuçlanmıştır.

Güvenlik profilinin yetişkinler ile benzer olduğu gözlenmiştir.

Uzun süreli PPI tedavisi gören pediyatrik (<1 ile 17 yaş) GÖRH hastalarının yer aldığı bir çalışmada, çocukların %61’i minör derecede ECL hücre hiperplazisi geliştirmiştir. Bunun bilinenklinik bir önemi yoktur ve atrofik gastrit veya karsinoid tümör gelişimi olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emil im:

intravenöz enjeksiyon/infuzyon sonrasında absorpsiyon % 100’dür.

Darılım:

Sağlıklı insanlarda kararlı konsantrasyonda dağılım hacmi yaklaşık 0.22 L/kg’dır. Esomeprazol plazma proteinlerine % 97 oranında bağlanır.

Metabolizma ve Atılım:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Metabolizmasının büyük bir bölümü, plazmadaki en önemli metaboliti olan hidroksi ve desmetil metabolitlerininoluşumundan sorumlu olan polimorfik CYP2C19’a bağlıdır. Geri kalan bölüm, plazmadaki temelmetabolit olan esomeprazol sülfonun oluşmasını sağlayan başka bir izoform olan CYP3A4’ebağlıdır.

Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin fonksiyonel olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır.

Total pla2ma klerensi tek dozdan sonra 17 L/saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 L/saattir. Plazma yanlanma süresi, günde tek dozluk tekrarlanan uygulamalardan sonra 1.3 saattir. Esomeprazolüntekrarlanan kullanımı ile plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanı artar. Bu artış doz ilebağlantılıdır ve tekrarlanan dozlardan sonra doz-EAA ilişkisi doğrusal değildir. Zaman ve dozbağımlılığı, esomeprazol ve/veya sülfon metabolitinin CYP2C19 enzimini inhibe etmesi nedeni ileilk geçiş metabolizması ve sistemik klerensteki azalmaya bağlı olabilir.

Esomeprazol doz aralıklannda tamamen plazmadan uzaklaştmlır ve günde tek doz uygulamasında birikim eğilimi göstermez.

Esomeprazolün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur. Oral olarak alınan esomeprazol dozunun % 80’i metabolitler olarak idrardan, geri kalanı feçesden atılır. Ana ilacm %1 ’den azı idrarda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

İnsan nüfusunun yaklaşık % 3 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir, bunlara “yavaş metabolizörler” denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarak CYP3A4 ile katalizeolabilir. Oral olarak günde tek doz 40 mg esomeprazolün tekrarlanan dozlarından sonra plazmakonsantrasyonu-EAA, yavaş metabolizörlerde fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan(hızlı metabolizörler) yaklaşık % 100 daha yüksektir. Ortalama doruk plazma konsantrasyonları %60 kadar artmıştır. Benzer farklılıklar intravenöz uygulamadan sonra da görülmüştür. Bu bulgularınesomeprazolün pozolojisine etkisi yoktur.

Esomeprazolün metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Oral olarak tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra EAA, kadınlarda erkeklerden yaklaşık % 30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk oral uygulamadan sonra cinsiyetler arasındafark görülmemiştir. Benzer farklılıklar intravenöz uygulamadan sonra da görülmüştür. Bubulguların esomeprazolün pozoloj isine etkisi yoktur.

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazolün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliği olan hastalardaesomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda esomeprazolün metabolizması bozulabilir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolik hız azalır ve esomeprazolünsistemik yararlanımı iki misli artar. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan GÖRH hastalarındagünde 20 mg’lık doz aşılmamalıdır. Kanamalı ülseri ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda,başlangıç olarak 80 mg bir bolus doz verilmesi, ardından maksimum devamlı intravenöz infiizyonhalinde 4 mg/saat’lik hızla 71.5 saat boyunca uygulama yapılması yeterli olabilir. Günde tek dozkullanım sırasında esomeprazol ve metabolitleri birikme eğilimi göstermez.

Pedivatrik popülasvon

Randomize, açık etiketli, çok uluslu, tekrarlayan doz çalışmasında, esomeprazolün farmakokinetiğini değerlendirmek için 0-18 yaş arası 50 pediyatrik hastaya günde bir kez 3dakikalık enjeksiyon şeklinde esomeprazol verilmiştir.

0 ila 1 aylık hastalarda* esomeprazolün 0.5 mg/kg intravenöz uygulamasından sonra gözlenen esomeprazol maruziyeti, 1 ila 11 aylık hastalarda 1.0 mg/kg ile gözlenenden daha düşüktür, fakat 1ila 5 yaş arası 10 mg ile gözlenene, 6 ila 11 yaş arası 10 mg ile gözlenene ve 12 ila 18 yaş arası 20mg ile gözlenene benzerdir. Bu dozlar ile maruziyet düzeyleri, yetişkinlerde 20 mg ile gözlenendendaha yüksek fakat 40 mg esomeprazol intravenöz uygulaması ile gözlenenden daha düşüktür. 1 ila11 aylık çocuklarda 1.0 mg/kg, 6 ila 11 yaş arası çocuklarda 20 mg, 12 ila 18 yaş arasıadolesanlarda 40 mg intravenöz esomeprazol uygulaması sonrası gözlenen esomeprazol maruziyeti,yetişkinlerde 40 mg intravenöz esomeprazol uygulaması sonrası gözlenene benzer bulunmuştur.

Model bazlı tahminlere göre, esomeprazolün 10 dakika, 20 dakika ve 30 dakikalık intravenöz uygulamalarını takiben C_ss-maks, tüm yaş gruplarında ve doz gruplarında dozun 3 dakikalıkenjeksiyon olarak uygulandığı durumlarda sırasıyla ortalama % 37 ila % 49, % 54 ila % 66 ve % 61ila % 72 azalacaktır.

* 0 ila 1 aylık yaş grubundaki bir hasta, düzeltilmiş yaşı ile >32 haftalık ve < 44 haftalık olarak tanımlanmıştır, burada düzeltilmiş yaş gestasyonel yaş ile doğduktan sonraki haftaların toplamıdır. 1 ila 11 ay arası yaş grubunda bir hastanında düzeltilmiş yaşı > 44 tam haftadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmaları, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi, embriyo-fötal toksisite ve mutajenisite çalışmalarına dayanarak, insanlar için belirgin herhangi bir tehlike bildirmemektedir.

Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asitoluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemidir ve sıçanların gastrik asitsekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonra görülmektedir. İntravenöz esomeprazolformülasyonunun klinik dışı programında, vazo-iritasyon ile ilgili bir kanıt yoktur, ancak subkütan(paravenöz) uygulama sonrasında uygulama bölgesinde hafif doku enflamasyon reaksiyonubildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).