5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Estrojenler ATC kodu: G03CA03

Estradiol

Tüm steroid hormonlar gibi, estrojenler de metabolik etkilerini hücre içinde gösterirler. Estrojenler, hedef organların hücrelerindeki spesifik bir reseptörle etkileşime girerek, gen transkripsiyonunu ve daha sonra da protein sentezini ayarlayan bir kompleks oluştururlar. Bu reseptörlerin çeşitli organlarda, örneğin hipotalamus, hipofiz, vajina, üretra, uterus, meme ve karaciğerde, ayrıca da osteoblastlarda mevcut olduğu gösterilmiştir.

Menarştan menopoza kadar başlıca over folikülleri tarafından üretilen estradiol, en aktif estrojendir. Menopozdan sonra, overlerin fonksiyonu durduğu zaman, ancak az miktarda estradiol üretimi devam ederek, aromataz enzimi yardımıyla androstendionun ve daha az olmak üzere testosteronun aromatizasyonundan sırası ile estron ve estradiol oluşur. Estron daha sonra 17Ş-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimi ile estradiole dönüşür. Her iki enzim de karaciğerde, yağ ve kas dokusunda bulunur.

Overlerdeki estradiol yapımının durması, birçok kadında vazomotor semptomlara (sıcak basmaları), uyku bozukluklarına ve ürogenital sistemin ilerleyici atrofisine neden olur. Estrojen replasman tedavisi bu sorunları büyük ölçüde ortadan kaldırabilir. Ayrıca, hormon replasman tedavisinin (HRT) veya estrojenlerin, menopozdan sonra görülen deri kalınlığında azalmayı önlemede etkili olduğu gösterilmiştir.

Menopozun erken döneminde başlatılan estrojen replasman tedavisinin postmenopozal kemik kaybını önlediği tespit edilmiştir.

ESTRADERM TTS ile transdermal tedavi, fizyolojik estrojen olan estradiolü, değişmemiş şekliyle doğrudan doğruya kan dolaşımına verir. Estradiol konsantrasyonları erken foliküler dönemdekilere benzer değerlere yükselir ve 3-4 günlük uygulama süresince bu değerlerde kalır. Plazmadaki estradiol (E2): estron (E1) oranı, 1:5 ile 1:2’den yaklaşık 1:1’e, yani overleri normal fonksiyon gören kadınlarda menopoz öncesinde kaydedilen değerlere doğru değişir. Böylece, ESTRADERM TTS fizyolojik estrojen replasmanı sağlar.

28 gün boyunca ESTRADERM TTS kullanılmasından sonra, fibrinopeptid A, yüksek molekül ağırlıklı fibrinojen ve antitrombin III şeklindeki kan pıhtılaşma faktörlerinin konsantrasyonları veya aktiviteleri üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. 28 gün devam eden bu uygulama döneminden sonra transdermal olarak verilen estradiol, dolaşımdaki renin substratımn veya cinsiyet hormonu bağlayan, tiroksin bağlayan ve kortizol bağlayan globulinlerin konsantrasyonlarında herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır. Ancak, yalnızca 3 hafta devam eden uygulamadan sonra, transdermal olarak verilen estradiolün, idrarla atılan kalsiyum ve hidroksiprolin miktarlarını kullanılan doza bağımlı bir şekilde azalttığı bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Dozun büyüklüğü ile lineer olarak orantılı olan fizyolojik serum estradiol konsantrasyonları, ESTRADERM TTS 25 ve 100’ün deriye yapıştırılmasından sonra 4 saat içinde elde edilir. ESTRADERM TTS 25 ve 100’ün deriye yapıştırılmasından sonra 8 saat içinde kararlı durum serum estradiol konsantrasyonlarına ulaşılır ve tedavi periyodu içerisinde bu düzey sırasıyla ortalama 23 ve 75 pg/ml seviyesinde idame ettirilir. Bu da, postmenopozal başlangıç değerinde (5-10 pg/ml) ortalama 16 ve 70 pg/ml lik bir artışa tekabül eder. E2:E1 oranı ortalama olarak sırasıyla 0.9:1, 1:1 ve 1.35:1’dir.

Plazma estradiol konsantrasyonları plasterin çıkarılmasıyla 24 saat içinde taban değerlere döner.

3 hafta süre ile haftada 2 defa (toplam 6 adet) ESTRADERM TTS 50 uygulaması esnasında, estradiol ve estron serum düzeyleri sırasıyla ortalama 30 pg/ml ve 12 pg/ml artar. Ortalama estradiol/estron oranı 1:5 den 0.9:1 e değişir.

Dağılım:

Plazmada estradiol seks hormonu bağlayıcı globuline (SHBG) ve albümine büyük oranda bağlanır. Sadece bir fraksiyon serbest ve biyolojik olarak aktiftir.

Biyotransformasyon:

Transdermal olarak uygulanan estradiol endojen hormon ile aynı şekilde metabolize edilir. Estradiol önce östrona, daha sonra - primer olarak karaciğerde- estriol,epoestrol ve katekol estrojenlere metabolize edilir ve bunlar daha sonra sülfatlar ve glukronidlerle konjuge olur. Sitokrom 450 isoformları CYP1A2 ve CYP3A4 estriol oluşturan estradiolün hidroksilasyonunu katalize eder. Estriolün glukoronizasyonu insanlarda UGT1A1 ve UGT2B7 tarafından yapılır. Metabolik plazma klerensi 650-900 litre/(gün x m2) arasındadır. Estrojen metabolitleri enterohepatik dolaşıma girerler. Estradiol metabolitleri estradiolden çok daha az aktiftir.

Eliminasyon:

Estradiol ve metabolitleri ağırlıklı olarak idrarla atılır. Estradiolün plazma eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 1 saattir. İdrarla atılan estradiol konjugatları sistemin çıkarılmasını izleyen ikinci veya üçüncü gün, uygulama öncesindeki değerlere döner. İdrarla atılan estradiol konjugatlarının düzeyi uygulama süresince yüksek kalır (2.0-2.5 ^g/g kreatinin). Sistemin deriden çıkarılmasından sonra 2-3 gün içinde tekrar başlangıç değerine (0.5 ^g/g kreatinin) döner.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Fizyolojik serum estradiol konsantrasyonları, dozun büyüklüğü ile lineer olarak orantılıdır. Klinik çalışmalar

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Estrodiolün toksisite profili iyi bilinmektedir. Belli hayvan türlerinde doğal ve sentetik estrojenlerin uzun süreli, sürekli uygulanması meme, rahim, serviks, vajina, testis ve karaciğer karsinomu sıklığını artırmaktadır.