5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beyine selektif kolinesteraz inhibitörü ATC Kodu: N06DA03.

Alzheimer hastalığı tarzı demanstaki patolojik değişiklikler, ön beyin tabanından serebral kortekse ve hİpokampusa uzanan kolinerjik nöronal yolakları ilgilendirir. Bu yolakların, dikkat, öğrenme ve hafıza ve diğer bilişsel işlemlerde rol aldığı bilinmektedir. Karbamat türü bir asetil-ve butiril-kolinesteraz inhibitörü olan rivastigminin, işlevsel olarak sağlam kolinerjik nöronlar tarafından salınan asetilkolinin parçalanmasını yavaşlatarak kolinerjik nöroiletimi kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Hayvan çalışmalarından elde edilen veriler, rivastigminin kortekste ve hipokampusta bulunan asetilkolinin miktarını seçici olarak artırdığını göstermektedir. Bu yüzden EXELON PATCH transdermal flaster, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı ile ilişkili, kolinerjik aracılı bilişsel kusurlar üzerinde iyileştirici etki yapabilir. Bunun yanı sıra, kolinesteraz inhibisyonunun amiloidojenik beta-amiloid-öncül proteini (AÖP) kısımlarının oluşumunu ve dolayısıyla Alzheimer hastalığının temel patolojik özelliklerinden biri olan amiloid plakların oluşumunu yavaşlatabileceğine ilişkin bazı bulgular vardır.

Rivastigmin, enzimleri geçici olarak inaktive eden kovalent bağlı bir kompleks oluşturarak hedef enzimlerle etkileşir. Sağlıklı genç erkeklerde, oral 3.0 mg dozu, uygulamadan sonraki ilk 1.5 saat içinde beyin omurilik sıvısındaki (BOS) asetilkolinesteraz (AKE) aktivitesini yaklaşık % 40 oranında azaltır. Maksimum inhibitör etkinin elde edilmesinden yaklaşık 9 saat sonra enzim aktivitesi başlangıç seviyelerine döner. Sağlıklı genç gönüllülerde BOS’taki butirilkolinesteraz (BuKE) aktivitesi geçici olarak inhibe olmuştur ve başlangıçtan 3.6 saat sonra artık başlangıç seviyesinden farklı değildir. Alzheimer hastalığı (AH) bulunan hastalarda, rivastigmin ile BOS’ta asetilkolinesteraz inhibisyonu, test edilen en yüksek doz olan günde iki kez 6 mg uygulamasına kadar doza bağımlıdır. Rivastigminle AH hastalarının BOS’da BuKE aktivitesinin inhibisyonu, AKE aktivitesinin inhibisyonuna benzer bulunmuştur; günde iki kez 6 mg verildikten sonra başlangıca göre değişim % 60’tan fazladır. Rivastigminin BOS’taki AKE ve BuKE aktivitesi üzerindeki etkisi, çalışma yapılan en uzun süre olarak, 12 aylık uygulamadan sonra devam etmiştir. BOS’ta AKE ve BuKE’nin rivastigmin tarafından inhibisyon derecesi ile AH hastalarında bilişsel performansın bir bileşik ölçütündeki değişiklikler arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyonlar belirlenmiştir; bununla birlikte, sadece BOS’taki BuKE inhibisyonu, hız, dikkat ve hafıza ile ilişkili alt testlerdeki düzelmelerle anlamlı ve tutarlı olarak korelasyon içindedir.

Alzheimer Demansı Klinik Çalışmalar

Alzheimer demansı bulunan hastalarda EXELON PATCH transdermal flasterlerinin etkililiği, 24 haftalık plasebo kontrollü çift-kör bir ana çalışmada ve bunun açık-etiketli uzatma fazında ve 48 haftalık aktif karşılaştırma ilacı kontrollü çalışmada ortaya konmuştur.

24 haftalık Placebo kontrollü çalışma

Plasebo kontrollü çalışmada yer alan hastaların MMSE (Minİ-Mental State Examination; Mini Mental Durum İncelemesi) puanı 10-20 bulunmuştur. Etkililik, 24 haftalık tedavi dönemi süresince düzenli aralıklarla uygulanan bağımsız, alana özgü değerlendirme araçlarının kullanımıyla kanıtlanmıştır. Bunlar arasında ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale - bilişselliğin performansa dayalı bir ölçütü) ve ADCS-CGIC [Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change - hastanın bakımdan sorumlu kişinin katılımına izin verecek şekilde, hastanın hekim tarafından kapsamlı genel değerlendirmesi) ve ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living lııventory - kişisel hijyen, beslenme, giyinme, alışveriş gibi ev işleri, kişinin kendini çevreye uydurma ve fınansal etkinliklere katılma yeteneğinin elde tutulması gibi gündelik yaşam aktivitelerinin hastanın bakımınından sorumlu kişi tarafından değerlendirilmesi) yer alır.

EXELON PATCH 10 trandermal flaster (18 mg rivastigmin) ve EXELON PATCH 20 trandermal flaster (36 mg rivastigmin) ve EXELON kapsül 12 mg/gün, plaseboyla karşılaştırıldığında; ADAS-Cog, ADSC-CGIC ve ADSC-ADL skorlarında istatistiksel anlamlı fark sağlamıştır ve plaseboya göre etkili bulunmuştur, (plaseboya göre p<0.05). (Negatif ADAS-Cog değişiklikleri ve pozitif ADCS-ADL değişiklikleri iyileşmeyi gösterir. Dördün altındaki ADCS-CGIC puanları iyileşmeyi gösterir.)

Bu çalışmada klinik anlamlı iyileşme de değerlendirilmiştir. Klinik olarak anlamlı iyileşme, öncelikli olarak ADAS-cog testinde en az 4 puan iyileşme olması, ADCS-CGİC’de ve ADCS-ADL’de hiç kötüleşme olmaması olarak tanımlanmıştır. EXELON PATCH 10 trandermal flaster(18 mg rivastigmin) ve EXELON PATCH 20 trandermal flaster (36 mg rivastigmin) ve

EXELON kapsül 12 mg/gün, plaseboyla karşılaştırıldığında ADCS-CGIC ve ADCS-ADL puanlarında klinik anlamlı iyileşme göstermiştir, (plaseboya göre *p<0.05)

Parkinson hastalığına eşlik eden demans

Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı bulunan hastalarda rivastigminin etkililiği ve güvenilirliği, EXELON kapsüller kullanılarak gösterilmiştir, fakat bu konuda EXELON PATCH transdermal flasterleri ile yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

24 saatte transdermal flasterden salıveren rivastigmin dozu (mg/24 saat), 24 saatte bir kapsülden elde edilen rivastigmin plazma konsantrasyonuna (mg) eşit sayılamaz.

Emilim:

EXELON PATCH transdermal flasterlerinden rivastigminin emilimi yavaştır, ilk dozdan sonra,

0.5-1 saatlik bir gecikme süresinden sonra saptanabilen plazma konsantrasyonları gözlemlenmiştir. Her ne kadar en yüksek değerlere (Cmaks) genellikle daha geç (10-16 saat) ulaşılsa da konsantrasyonlar yavaş yavaş yükselir ve tipik olarak 8 saat sonra en yüksek düzeylere yaklaşır. Plazma doruk değerinden sonra, plazma konsantrasyonları, 24 saatlik uygulama döneminin geri kalan süresi boyunca yavaş yavaş azalırlar. Çoklu dozlamada (kararlı hal durumunda olduğu gibi), önceki flaster yenisiyle değiştirildikten sonra yeni takılan flasterden emilim, eliminasyondan daha hızlı hale gelene kadar başlangıçta ortalama olarak yaklaşık 40 dakika boyunca plazma konsantrasyonları yavaş yavaş azalır ve sonra plazma seviyeleri yeniden yükselmeye başlayarak yaklaşık 8. saatte yeni bir plazma doruk düzeyine ulaşır. Kararlı hal durumunda, vadi seviyeleri, doruk seviyelerinin yaklaşık % 50’si kadardır; bunun tersine, oral dozlamada dozlar arasında konsantrasyon neredeyse sıfıra kadar iner. Oral formülasyonla karşılaştırıldığında daha az belirgin olsa da, rivastigmine maruziyet miktarları (Cmaks ve EAA) yükselen flaster dozlarıyla birlikte orantılı olarak artış göstermiştir. EXELON PATCH 5 transdermal flasterden EXELON PATCH 10 transdermal flastere doğru doz yükseltildiğinde rivastigminin EAA değerinde 2.6 kat artış görülmektedir.

En yüksek ve en düşük konsantrasyonların ((Cmaki-Cmm)/Caver) arasındaki göreceli farkın bir ölçütü olan dalgalanma indeksi (FI); EXELON PATCH 5 transdermal flaster ile 0.58 ve EXELON PATCH 10 transdermal flaster ile 0.77’dir ve oral formülasyonun en düşük ve en yüksek konsantrasyonları arasındaki dalgalanmadan daha azını göstermektedir. (Fl=3.96 (6 mg/gün) ve 4.15 (12 mg/gün)).

Oral uygulamayla flaster uygulamasının doğrudan karşılaştırıldığı bir tek doz çalışmasında, rivastigminin farmakokinetik parametrelerindeki (doz/kg olarak vücut ağırlığı değerine normalize edilir) denekler arası değişkenlik, flaster uygulamasından sonra sırasıyla % 43 (Cmal<s) ve % 49 (EAA0.24saat) oranları karşısında, oral kapsül uygulamasından sonra sırasıyla % 74 ve % 103 bulunmuştur. Benzer şekilde, rivastigminin farmakokinetik parametrelerindeki denekler arası değişkenlik, tekrarlayan dozlar verilen Alzheimer demanslı hastalarda yapılan bir kararlı durum durumu çalışmasında oral kapsül uygulamasına oranla flaster uygulamasında daha düşük bulunmuştur. Hastalar arası değişkenlik, flaster uygulamasından sonra en fazla % 45 (Cmaks) ve % 43 (EAAo-24sat) iken, oral formun uygulamasından sonra sırasıyla % 71 ve % 73 bulunmuştur.

Alzheimer demanslı hastalarda kararlı durumda ilaca maruziyet (rivastigmin ve metaboliti NAP226-90) ile vücut ağırlığı arasında bir ilişki gözlenmiştir. Vücut ağırlığı 65 kg olan bir hasta ile karşılaştırıldığında, vücut ağırlığı 35 kg olan bir hastada rivastigmin kararlı hal konsantrasyonları yaklaşık iki kat olabilirken, vücut ağırlığı 100 kg olan bir hastada bu konsantrasyonlar yaklaşık yarısı kadar olabilir. Vücut ağırlığının ilaca maruziyet üzerindeki etkisi, titrasyonla doz artırılması sırasında vücut ağırlığı çok düşük hastalara özel dikkat gerektiğini düşündürmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Rivastigmine (ve metaboliti NAP266-90’a) maruziyet (EAA™), flaster sırta, göğse veya üst kola uygulandığında en yüksek düzeydedir. Eğer bu üç bölgeden hiçbiri uygun değilse diğer iki bölge (karın ve kalça) kullanılabilir, ancak hekim, rivastigmin plazma maruziyetinin bu bölgelerle ilişkili olarak yaklaşık %20-30 daha düşük olduğunu göz önünde bulundurmalıdır.

Flaster ile tedavisinin ikinci gününde plazma seviyelerinin birinci günden daha yüksek olması dışında, Alzheimer hastalığı bulunan hastalarda plazmada rivastigmin ve metaboliti NAP226-90’ın anlamlı bir birikimi olmaz.

Alzheimer hastalarında ve parkinson hastalığı demansı hastalarında, rivastigmin transdermal patchin farmakokinetik profili benzer bulunmuştur.

Dağılım:

Rivastigmin plazma proteinlerine zayıf bağlanır (yaklaşık % 40). Kan-beyin engelini kolayca geçer ve 1.8-2.7 l/kg aralığında bir sanal dağılım hacmine sahiptir.

Bivotransformasvon:

Rivastigmin transdermal tedavi sisteminin çıkarılmasından sonra plazmada yaklaşık 3.4 saatlik eliminasyon yarılanma ömrüyle hızlı ve yoğun biçimde metabolize edilir. Eliminasyon, emilim hızıyla sınırlıdır (iki durumlu kinetikler); bu durum oral veya i.v. uygulamalarla karşılaştırıldığında (1.4 - 1.7 saat) flaster uygulamasından sonra ty2 değerinin daha uzun olmasını (3.4 saat) açıklar. Metabolizma başlıca kolinesteraz aracılı hidroliz yoluyla dekarbamillenmiş metabolitin açığa çıkmasıyla gerçekleşir. İn vitro koşullarda, bu metabolit minimal asetilkolinesteraz İnhibisyonu (< % 10) gösterir. In vitro çalışmalardan ve hayvan çalışmalarından elde edilen kanıtlara dayanılarak, temel sitokrom P450 İzoenzimleri rivastigmin metabolizmasına minimal düzeyde katılır. Rivastigminin toplam plazma klerensi, 0.2 mg İntravenöz doz uygulamasından sonra yaklaşık 130 litre/saat’tir ve 2.7 mg intravenöz doz uygulamasından sonra 70 litre/saat’e düşer; bu değer, rivastigminin atılımının doyurulmasına bağlı olarak gelişen doğrusal olmayan, orantılık üzeri farmakokinetikleriyle tutarlıdır.

Metabolit-ana bileşik EAA* oranı, flaster uygulamasından sonra yaklaşık 0.7, oral uygulamadan sonra ise 3.5 bulunmuştur; bu bulgu, dermal uygulamadan sonra çok daha az metabolizma gerçekleştiğini göstermektedir. Muhtemelen presistemik (hepatik ilk geçiş) metabolizma olmaması nedeniyle flaster uygulamasından sonra daha az NAP226-90 oluşmuştur.

Eliminasyon:

İdrarda eser miktarda değişmemiş halde rivastigmine rastlanır; Başlıca eliminasyon böbreklerden glomerüler filtrasyon yoluyla gerçekleşir. 14C-rivastigmin uygulamasını takiben, böbreklerden atılım 24 saat içinde hızlı ve hemen hemen tamdır (> % 90). Uygulanan dozun % l’den azı dışkıyla atılır.

Doğrusallık / doğrusal olmavan durum:

Rivastigminin toplam plazma klerensi, 0.2 mg intravenöz doz uygulamasından sonra yaklaşık 130 litre/saat’tir ve 2.7 mg intravenöz doz uygulamasından sonra 70 litre/saat’e düşer; bu değer, rivastigminin atılımının doyurulmasına bağlı olarak gelişen doğrusal olmayan, orantılık üzeri farmakokinetikleriyle tutarlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda:

EXELON PATCH transdermal flasterleri ile tedavi edilen Alzheimer hastalığı bulunan hastalarda rivastigmine maruziyet üzerinde yaşın herhangi bir etkisi yoktur.

Cinsiyet:

Cinsiyet ve ırkın EXELON’un yapısı üzerindeki etkilerini araştıran özel farmakokinetik çalışma yoktur, fakat bir popülasyon farmakokinetik analizi cinsiyetin (n=277 erkek ve 348 kadın) ve ırkın (n=575 Beyaz, 34 Siyah, 4 Asya ve 12 Diğer ırk) oral yoldan verilen EXELON’un klerensini etkilemediğini göstermektedir. Benzer bulgular EXELON PATCH transdermal flaster uygulamasından sonra elde edilen farmakokinetik verilerin analizi ile de saptanmıştır.

Pediyatrik hastalarda:

Pediyatrik popülasyon ile ilgili farmakokinetik veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda EXELON PATCH transdermal flasterleri ile herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Oral uygulamadan sonra, rivastigminin CmakS ve EAA değeri, sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında orta derece böbrek yetmezliği bulunan Alzheimer hastalarında iki kattan daha fazladır; bununla birlikte, ağır böbrek yetmezliği bulunan Alzheimer hastalarında rivastigminin Cmaks ve EAA değerlerinde herhangi bir değişiklik belirlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda EXELON PATCH transdermal flasterleri ile herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında hafiften orta dereceye kadar karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda oral uygulamadan sonra, rivastigminin Cmau değeri yaklaşık % 60 daha yüksektir ve rivastigminin EAA değeri, iki kattan daha fazla yüksek bulunmuştur.

5.3.Klinik öncesi giivenlilik verileri Akut toksisite

Farelerde oral LD50 değerleri 5.6 mg baz/kg (erkekler) ve 13.8 mg baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır. Sıçanlarda oral LD5n değerleri 8.1 mg baz/kg (erkeklerde) ve 13.8 mg baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanlar, fareler, köpekler, minipig ve maymunlarda yapılan çalışmalar (maksimum dozlar sırasıyla 3.8, 6.3, 2.5 ve 6.3 mg baz/kg/gün) periferik ve merkezi sinir sistemlerinin kolinerjik stimülasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Rivastigminin tolerab il itesi, köpekler en hassas tür olmak üzere türler arasında değişiklik göstermiştir. Hiç bir türde organ toksisitesi ya da klinik patoloji değişiklikleri gözlenmemiş olsa da gastrointestinal etkiler köpeklerde belirgindir.

Mutajenisite

Rivastigmin, in vitro gen mutasyonu ve birincil DNA hasarı için yapılan teslerde mutajenik etki göstermemiştir. İn vitro kromozomal hasar testlerinde yüksek konsantrasyonlarda kromozomal sapmalar taşıyan hücre sayısında küçük bir artış meydana gelmiştir. Ancak, daha yakından ilişkili in vivo mikronükleus test değerlendirmesinde kromozomal hasar testlerinde klastojenik aktiviteye dair bir kanıt görülemediğinden in vitro bulgularda hatalı pozitif gözlemler olması olasıdır.

Karsinojenisite

Fareler üzerinde yapılan oral ve topikal çalışmalarda ve sıçanlar üzerinde yapılan oral çalışmada maksimum tolere edilebilen dozda karsinojenisite kanıtına rastlanmamıştır. Rivastigmin ve onun ana metabolitine maruziyet İnsanda en yüksek dozlarda rivastigmin kapsülleri ve flasterleri ile gözlenen maruziyete neredeyse eşdeğer olmuştur.

Reprodüktif toksisite

Gebe sıçan ve tavşanlarla yapılan 2.3 mg baz/kg/gün doz seviyelerindeki oral çalışmalarda rivastigmin tarafından meydana gelen teratojenik bir belirti görülmemiştir. Aynı şekilde, rivastigminin 1.1 mg baz/kg/gün dozlarında verildiği sıçanlarda fertilite, üreme performansı ya da rahim içi veya postnatal büyüme ve gelişme üzerinde advers etkiler görülmemiştir.

Deri toksisitesi

Rivastigmin transdermal tedavi sistemleri fototoksik değildir. Diğer bazı deri toksisitesi çalışmalarında, kontroller de dahil olmak üzere laboratuvar hayvanlarının derilerinde hafif tahriş edici bir etki gözlenmiştir. Bu, EXELON PATCH transdermal flasterlerinin hastalarda hafif eriteme neden olma potansiyeline işaret edebilir.