5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Fluorokinolonlar ATC Kodu: JO1MA14

Etken madde olarak Gemifloksasin mesilat içeren FACTIVE; oral yoldan kullanılan, geniş spektrumlu bir sentetik antibakteriyel ajandır. Fluorokinolon sınıfından bir antibiyotik olan Gemifloksasin, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaların çoğu üzerinde in vitro aktivite gösterir. Gemifloksasin, genelde minimum inhibitör konsantrasyonların (MİK) tek seyreltimi içerisinde minimum bakterisid konsantrasyonları (MBK) olan bakterisid etkili bir antibiyotiktir. Gemifloksasin, bakterilerin çoğalması için gerekli olan DNA giraz ve topoizomeraz IV enzimlerini inhibe ederek DNA sentezini engellemek suretiyle etki etmektedir. Gerek DNA giraz, gerekse topoizomeraz IV’te mutasyon gösteren Streptococcus pneumoniae, fluorokinolonların çoğuna karşı direnç gösterir. Gemifloksasin, S. pneumoniae’de her iki enzim sistemini terapötik açıdan ilgili ilaç seviyelerinde inhibe etme yeteneğine ve bu çift mutantların bazıları için hala duyarlı aralıkta olan MİK değerlerine sahiptir.

Gemifloksasin dahil kinolonların etki mekanizması makrolidlerin, beta-laktamların, aminoglikozidlerin veya tetrasiklinlerin etki mekanizmasından farklıdır; dolayısıyla, bu sınıfa ait ilaçlara dirençli mikroorganizmalar Gemifloksasine ve diğer kinolonlara karşı duyarlı olabilir. Gemifloksasin ve yukarıda belirtilen antimikrobiyal madde sınıfları arasında bilinen bir çapraz direnç bulunmamaktadır.

Fluorokinolon direncinin başlıca mekanizması, DNA giraz ve/veya topoizomeraz IV mutasyonlarından kaynaklanmaktadır. Gemifloksasine karşı direnç, çok kademeli mutasyonlar kanalıyla yavaşça gelişir ve, diğer fluorokinolonlara benzer şekilde ortaya çıkar. Spontan

-7 -10

mutasyon sıklığı düşüktür (10-7 ila <10-10). Gemifloksasin ile diğer fluorokinolonlar arasında çapraz direnç görülmüşse de, diğer fluorokinolonlara karşı dirençli olan bazı mikroorganizmalar Gemifloksasine karşı duyarlı olabilirler.

Gemifloksasinin, gerek in vitro olarak gerekse de çeşitli klinik enfeksiyonlarda aşağıda belirtilen mikroorganizmaların birçok suşuna karşı aktif olduğu gösterilmiştir.

Aerob gram-pozitif mikroorganizmalar :

Streptococcus pneumoniae (çoklu dirençli streptokok suşları dahil)*.

*Çoklu dirençli Streptococcus pneumoniae; daha önce PRSP (penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae), adıyla bilinen izolatları kapsar ve aşağıdaki antibiyotiklerden ikisine veya daha fazlasına dirençli suşlardır: penisilin, 2. jenerasyon sefalosporinler (örn., sefuroksim, makrolidler, tetrasiklinler ve trimetoprim/sülfametoksazol).

Aerob gram-negatif mikroorganizmalar : Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella pneumoniae (birçok suş yalnızca orta derecede duyarlıdır) Moraxella catarrhalis

Diğer mikroorganizmalar : Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae

Gemifloksasinin aşağıda belirtilen mikroorganizmaların birçok suşuna (> %90) karşı sergilediği in vitro minimal inhibitör konsantrasyon (MİK) < 0.25 ^g/ml’dir; ancak, Gemifloksasinin bu mikroorganizmalara bağlı klinik enfeksiyonların tedavisindeki güvenilirliği ve etkinliği uygun ve iyi kontrollü klinik çalışmalarda belirlenmemiştir:

Aerob gram-pozitif mikroorganizmalar : Staphylococcus aureus (yalnızca metisiline duyarlı suşlar) Streptococcus pyogenes

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim : Oral yoldan tablet olarak uygulanan Gemifloksasin, gastrointestinal kanaldan hızla absorbe edilir. Oral tablet uygulamasından 0.5 ve 2 saat sonra Gemifloksasin’in doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmış ve 320 mg’lık tabletin mutlak biyoyararlanımı ortalama %71 düzeyinde olmuştur. Sağlıklı gönüllülere tekrarlanan 320 mg oral doz uygulaması sonrasında ortalama (± standart sapma) maksimum Gemifloksasin plazma konsantrasyonları ve eğri altındaki alan sırasıyla 1.61 ± 0.51 ^g/ml (0.70 - 2.62 ^g/ml ) ve 9.93 ± 3.07 ^g-saat/ml (4.71 - 20.1 ^g-saat/ml) olmuştur.

320 mg doz yüksek düzeyde yağ içeren bir öğünle birlikte uygulandığında, Gemifloksasin’in farmakokinetiğinde önemli bir değişiklik olmamıştır. Dolayısıyla, FACTIVE tabletler yemeğin türüne bakılmaksızın birlikte alınabilir.

Dağılım : Gemifloksasin sağlıklı gönüllülerde in vitro olarak plazma proteinlerine %60-70 oranında bağlanır ve bu bağlanma konsantrasyona bağlıdır. Tekrarlanan dozlardan sonra, sağlıklı yaşlı ve genç deneklerde plazma proteinlerine in vivo bağlanma oranı %55 ile %73 arasında meydana gelmiş ve yaştan etkilenmemiştir. Gemifloksasin oral uygulama sonrasında vücutta geniş çapta dağılır. Gemifloksasinin bronkoalveolar lavaj sıvısı içindeki konsantrasyonları plazmadaki konsantrasyonlarından fazladır. Gemifloksasin akciğer dokusuna ve sıvılarına iyi nüfuz eder.

Biyotransformasyon : Gemifloksasin karaciğer tarafından sınırlı ölçüde metabolize edilir. Değişmeyen bileşik, doz uygulamasından sonraki 4 saate kadar plazmada (yaklaşık % 65) saptanan ilaçla ilgili predominant bileşendir. Meydana gelen tüm metabolitler küçük miktarlardadır (uygulanan oral dozun %10’undan az); başlıca metabolitler N-asetil

Gemifloksasin, Gemifloksasinin E-izomeri ve Gemifloksasinin karbamil glukuronididir. Sitokrom P450 enzimleri Gemifloksasin metabolizmasında önemli bir rol oynamazlar ve bu enzimlerin metabolizma aktivitesi Gemifloksasin tarafından önemli ölçüde inhibe edilmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

- Gemifloksasin, Ames Salmonella miktar tayininde kullanılan bakteriyel suşlarda mutajenik değildi. Gemifloksasin, farelerdeki intraperitoneal dozları takiben kemik iliğindeki mikronükleusu ve sıçanlarda karaciğer hücrelerindeki plansız DNA sentezini indüklemez. İn-vitro deneylerde gemifloksasin fare lenfomasında ve insan lenfosit kromozom aberasyon tayininde klastojenikti. İn-vivo sıçan mikronükleus deneylerinde gemifloksasin, kemik iliği toksisitesine neden olabilecek oral ve intravenöz doz seviyelerinde klastojenikti.

- Hayvanlarda gemifloksasin karsinojenik potansiyelini belirleyici uzun vadeli çalışmalar yapılmamıştır. 100 mg/kg/gün doza kadar haftada 5 gün olmak üzere 12 ay boyunca tüysüz farelere sonda ile besleme yoluyla oral olarak gemifloksasin uygulandı ve fareler simule solar radyasyona (UVA ve UVB dahil) maruz bırakıldı. Gemifloksasin UVR kaynaklı deri tümör gelişimini modifiye etmedi.

- Gebe farelerde (450 mg/kg/günlük oral doz), sıçanlarda (600 mg/kg/günlük oral doz) ve tavşanlarda (40 mg/kg/günlük i.v. doz) yapılan çalışmalarda, gemifloksasinin organ oluşumu sırasında fetal gelişme geriliğine neden olduğu belirlenmiştir. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda bu gerilemenin geri dönüşümlü olduğu saptanmıştır. Gebe sıçanların tedavisinde 8 kat fazla AUC değerlerinde klinik maruziyet, maternal toksisite varlığında fetal beyin ve göz malformasyonlarına neden olmuştur. Gemifloksasinin gebe kadınlardaki güvenilirliği belirlenmemiştir. Anneye sağlayacağı yarar fetusa verebileceği zarar riskinden daha fazla olmadığı sürece FACTIVE gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışma mevcut değildir.