5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-steroidal aromataz inhibitör (estrojen biyosentezinin inhibitörü); antineoplastik ajan. ATC kodu: L02BG04

Tümör dokusunun gelişmesinin estrojen varlığına bağlı olduğu vakalarda estrojen aracılı uyarıcı etkilerin giderilmesi, tümör cevabı için bir ön şarttır. Postmenopozal kadınlarda, estrojenler esas olarak adrenal androjenleri (başlıca androstenedion ve testosteron), estron (E1) ve estradiol (E2)’e dönüştüren aromataz enziminin aktivitesi sonucu meydana gelirler. Bundan dolayı, aromataz enzimini spesifik olarak inhibe etmek suretiyle periferik dokularda ve kanser dokusunun kendisinde estrojen biyosentezi baskılanabilir.

Letrozol bir non-steroidal aromataz inhibitörüdür. Sitokrom P450 enziminin alt ünitesi olan hem’e kompetitif olarak bağlanmak suretiyle aromataz enzimini inhibe eder; bunun sonucunda bütün dokularda estrojen biyosentezi azalır.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg dozlarda letrozol serum estron ve estradiol seviyelerini başlangıç değerine oranla sırasıyla % 75-78 ve % 78 baskılar. Maksimum baskılanma 48-78 saat içerisinde gerçekleşir.,

Adjuvan tedavi

Çok-merkezli ve çift-kör BIG 1-98 çalışmasında rezeksiyonla alınan reseptör-pozitif, erken evre meme kanseri olan yaklaşık 8,000 kadın; rastgele olarak aşağıdaki gruplardan birine ayrılmıştır:

A.5 yıl süreyle tamoksifen kullanacak olan grup

B.5 yıl süreyle FEMARA kullanacak olan grup

C.İlk iki yıl tamoksifen, sonraki 3 yıl FEMARA kullanacak olan grup

D.İlk iki yıl FEMARA, sonraki 3 yıl tamoksifen kullanacak olan grup

Bu çalışma iki öncelikli sorunun yanıtını araştırmak üzere tasarlanmıştır: 5 yıl süreyle FEMARA’nın 5 yıl süreyle tamoksifenden daha üstün olup olmadığı (Primer Çekirdek Analizi ve Monoterapi Kolları Analizi) ve 2. yılda endokrin tedavilerinin değiştirilmesinin aynı ajanla toplam 5 yıl devam edilmesinden daha üstün olup olmadığı (Sıralı Tedavi Analizi).

Birincil sonlanma noktası hastalıksız sağ kalım (DFS), ikincil sonlanma noktaları ise genel sağkalım (OS), uzak hastalıksız sağ kalım (DDFS), sistemik hastalıksız sağ kalım (SDFS), invazif kontralateral meme kanseri ve uzak metastaza kadar olan süre (TDM)’dir.

Tablo 1 Medyan 26 aylık bir takipte hastalıksız ve genel sağkalım (PCA ITT popülasyonu)

CI = güven aralığı,

1 Rank log test; randomizasyon seçeneğine ve daha önce adjuvan kemoterapi kullanımına göre kademelendirilmiş

Medyan 73 aylık bir takipte MAA (Monoterapi Kolları Analizi) etkililik sonuçları
Tablo 2 Medyan 73 ay takip sonunda hastalıksız ve genel sağkalım (MAA ITT

CI = güven aralığı,

1 Logrank testi, randomizasyon seçeneğiyle ve önceden adjuvan kemoterapi kullanımına göre kademelendirilmiş

Sıralı Tedavi Analizleri

Medyan 48 ay takip süresince sonlanma noktalarının hiçbirinde Sıralı Tedavi Analizindeki değiştirme tarihinden itibaren iki monoterapi için de önemli herhangi bir farklılık görülmemiştir (ör. [2 yıl tamoksifenin ardından] 3 yıl FEMARA’ya karşılık 2 yıldan daha uzun süreli tamoksifen, DFS HR 0.89; 97.5% CI 0.68, 1.15 ve [2 yıl FEMARA’nın ardından] 3 yıl tamoksifene karşılık 2 yıldan daha uzun süreli FEMARA, DFS HR 0.93; 97.5% CI 0.71, 1.22). Genel olarak 67 ay medyan takip süresi sonunda Sıralı Tedavi Analizindeki randomizasyon tarihinden itibaren sonlanma noktalarından hiçbirinde anlamlı herhangi bir fark görülmemiştir (ör. 2 yıl tamoksifenin ardından 3 yıl FEMARA’ya karşılık 5 yıl FEMARA, DFS HR 1.10; 99% CI 0.86, 1.41; 2 yıl FEMARA’nın ardından 3 yıl tamoksifene karşılık 5 yıl FEMARA, DFS HR 0.96; 99% CI 0.74, 1.24). FEMARA ve tamoksifenin ardışık olarak verilmesinin FEMARA’nın 5 yıl boyunca tek başına verilmesinden daha üstün olduğuna ilişkin herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Medyan 60 ay tedavi sonunda güvenlilik verileri

BIG 1-98 çalışmasında medyan 60 ay tedavi süresince yan etkilerin ilacın güvenlilik profiliyle tutarlı olduğu görülmüştür. Belli advers reaksiyonlar iki ilacın bilinen FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER ve yan etki profilleri temel alınarak analiz için ileriye dönük olarak belirtilmiştir.

Advers olaylar ilaçla olan ilişkileri dikkate alınmaksızın analiz edilmiştir. Bildirilen advers olayların çoğu (1 veya daha fazla AE bildiren hastaların %75’i) CTC kriterleri Versiyon 2.0/CTCAE, versiyon 3.0’a göre 1. ve 2. Derecedir. Çalışma tedavisi sırasınca görülen tüm dereceler dikkate alındığında hiperkolesterolemi (%52’ye karşılık %29), kırıklar (%10.1’e karşılık %7.1), miyokart enfarktüsleri (%1.0 karşılık %0.5), osteoporoz (%5.1’e karşılık %2.7) ve artralji (%25.2’ye karşılık %20.4) bakımından FEMARA için görülen olayların insidansı tamoksifene göre daha yüksektir.

Ateş basması (%38’e karşılık %33), gece terlemesi (%17’ye karşılık %15), vajinal kanama (%13’e karşılık %5.2), kabızlık (%2.9’a karşılık %2.0), tromboembolik olaylar (%3.6’ya karşılık %2.1), endometriyal hiperplazi/kanser (%2.9’ya karşılık %0.3) ve endometriyal proliferatif hastalıklar (%1.8’e karşılık %0.3) insidansı ise tamoksifende FEMARA’ya kıyasla daha yüksektir.

Uzatılmış adjuvan tedavi

Reseptör-pozitif veya reseptör durumu bilinmeyen primer meme kanseri olan ve adjuvan tamoksifen tedavisinin tamamlanmasından sonra hastalıksız döneme giren (4.5-6 yıl) postmenopozal 5100 kadının katıldığı, çok-merkezli, kontrol ilacı olarak plasebo kullanılan, çift-kör bir çalışmada (CFEM345G MA-17) hastalar, plasebo ya da FEMARA kullanmak üzere rasgele ayrılmıştır.

Bağımsız Veri ve Güvenlilik İzleme Komitesi 2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebo kolundaki hastalıksız kadınların 5 yıla kadar FEMARA’ya geçmelerine izin verilmesini tavsiye etmiştir. 2008 yılında gerçekleştirilen güncellenmiş son analizde 1551 kadın (geçişe elverişli olanların %60’ı) adjuvan tamoksifen tedavisinin tamamlanmasının ardından medyan 31. ayda plasebodan FEMARA’ya geçmiştir. İlacın değiştirilmesinin ardından medyan FEMARA kullanım süresi 40 ay olmuştur.

Medyan 62 aylık takip sonunda gerçekleştirilen güncellenmiş son analizde, çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebo kolundaki elverişli hastalardan %60’ının FEMARA’ya geçmiş olmasına rağmen, FEMARA ile meme kanseri nüks riskinin plaseboya kıyasla anlamlı derecede azaldığı doğrulanmıştır. FEMARA kolunda medyan tedavi süresi 60 ay, plasebo kolunda medyan tedavi süresi ise 37 aydır. Protokolde belirtilen 4 yıllık DFS oranı FEMARA kolunda hem 2004 hem de 2008 analizlerinde birebir aynı olmakla verilerin stabilitesini ve FEMARA’nın uzun vadede sağlam etkililiğini doğrulamaktadır. Plasebo kolunda güncellenmiş analizdeki 4 yıllık DFS oranı artışı, açıkça hastalardan %60’ının FEMARA’ya geçmiş olduğunu yansıtmaktadır. Bu geçiş ayrıca tedavi farkında görünen seyrelmenin de sebebidir.

Orijinal analizde, sekonder bitiş noktası olan genel sağkalıma gelince; bu çalışmada, 51’i FEMARA, 62’si plasebo grubundan toplam 113 hastanın öldüğü bildirilmiştir. Bu bakımdan tedaviler arasında, istatistik anlama sahip fark yoktur (nisbi risk 0.82; P=0.29). Daha önce kemoterapi görmüş olan veya olmayan hastalarda FEMARA, nodül pozitif hastalıktaki tüm nedenlere bağlı mortalite riskini istatistik anlam taşıyacak şekilde (yaklaşık %40 oranında) azaltırken (nisbi risk 0.61; P=0.035), nodül negatif hastalığı olan hastalarda (nisbi risk 1.36; P=0.385) istatistik anlama sahip fark bulunmamıştır. Bu sonuçlar Tablo 3 ve 4’te özetlenmektedir:

Tablo 3 Hastalıksız ve genel sağkalım (modifiye ITT popülasyonu)

2004 analizi - medyan 28 ay takip süresi 2008 son güncelleme analizi1 -medyan 62

ay takip süresi

LetrozolPlasebo HR (95% CI)2 Letrozol Plasebo HR (95% CI)3

P değeri

P değeri

N=2582

N=2586

N=2582

N=2586

Hastalıksız sağkalım (protokol tanımı)

Olaylar 92 (%3.6) 155 (%6.0)

0.75 (0.63, 0.89) 0.001

0.58209 (%8.1) 286 (% 11.1)

(0.45, 0.76) 0.00003

%94.4%91.4

89.8%

4 yıllık 94.4% DFS oranı

Herhangi bir sebepten kaynaklanan ölümler de dahil hastalıksız sağkalım

Olaylar 122 (%4.7) 193 (%7.5)

5-yıllık %90.5%80.8 DFS oranı
Uzak metastaz

Olay 57 (%2.2%)93 (%3.6)

Genel sağkalım

Ölümler 51 (%2.0) 62 (%2.4)

Ölümler

Kontralateral meme kanseri

İnvazif 15 (%0.6) 25 (%1.0) (toplam)

0.62344 (%13.3) 402 (%15.5)

(0.49, 0.78) 0.00003

88.8%86.7%

0.61142 (%5.5) 169 (%6.5)

(0.44, 0.84) 0.003

0.82236 (%9.1) 232 (%9.0)

(0.56, 1.19) 0.291

--2364 (%9.1) 1706 (%6.6)

0.6033 (%1.3) 51 (%2.0)

(0.31, 1.14) 0.117

0.89 (0.77, 1.03) 0.120

0.88 (0.70, 1.10) 0.246

1.13 (0.95, 1.36) 0.175 0.78 (0.64, 0.96)

0.647 (0.41, 1.00) 0.049

Medyan 62 ay takip.

Değiştirmeye (eğer gerçekleşmişse) kadar olan medyan takip süresi 37 ay. Olasılık oranı ve olasılık oranı için %95 CI.

5

6

Tablo 4 Reseptör durumuna, nodal duruma ve daha önce kemoterapi

uygulanmış olup olmamasına göre hastalıksız ve genel sağkalım (modifiye ITT popülasyonu)

2004 analizi - medyan 28 ay 2008 analizi - medyan 62 ay

takip süresitakip süresi1

HR (95% CI)2 P değeri HR (95% CI)2 P değeri

HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı

12003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebodan letrozola geçen uygun durumdaki hastaların %60’ı dahil

2

Cox regresyon modellerinden

Güncellenmiş analizde Tablo 3’de de görüldüğü gibi, plaseboya kıyasla FEMARA ile invazif kontralateral meme kanseri görülme olasılığında, plasebo kolundaki hastaların %60’ının FEMARA’ya geçmiş olmasına rağmen, anlamlı bir azalma olmuştur. Genel sağkalımda önemli bir fark bulunmamaktadır.

Değiştirme tarihinde (eğer gerçekleştirilmişse) takip sürelerinin sansürlendiği keşfe yönelik bir analizde, plaseboya kıyasla FEMARA ile tüm sebeplere bağlı mortalite riskinde anlamlı bir azalma ortaya konmuştur (Tablo 3).

<65 yaşındaki hastalarla >65 olan hastalar arasında güvenlilik veya etkinlikte hiçbir fark yoktur.

FEMARA’nın güncellenmiş güvenlilik profilinde herhangi yeni bir advers olay görülmemiş olup, bu profil 2004 yılında bildirilen profille tamamen tutarlıdır.Aşağıdaki yan etkiler, sebep/sonuç ilişkisine bakılmaksızın, FEMARA kullanan hastalarda plasebo kullananlara kıyasla anlamlı şekilde daha fazla görüldü:

Sıcak basması (%61’e karşılık %51), eklem ağrıları/artrit (%41’e karşılık %27), terleme (%35’e karşılık %30), hiperkolesterolemi (%24’e karşılık %15) ve kas ağrıları (%18’e karşılık %9.4). Bu advers olayların büyük bölümü, tedavinin ilk yılı sırasında gözlendi. FEMARA’ya geçen plasebo grubu hastalarında benzer bir genel advers olay profili gözlenmiştir. Tedavi süresince osteoporoz insidansı, FEMARA kullananlarda plasebo kullananlardan anlamlı ölçüde daha yüksekti (%12.2’e karşılık % 6.4). Tedavi süresince Kklinik kırık insidansı FEMARA ile tedavi edilenlerde, plaseboyla tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksekti (%10.4’e karşılık %5.8). Tedavi süresince FEMARA’ya geçen hastalarda, yeni teşhis edilen osteoporoz hastaların FEMARA ile tedavi süresince %5.4’ünde bildirilirken, kırıklar hastaların %7.7’sinde bildirilmiştir. Tedavi dikkate alınmadığında, > 65 yaşındaki hastalarda kemik kırığı ve osteoporoz daha fazla görülmüştür.

Çalışma tedavisi süresince önceden basılmış kontrol listesine konulmuş terimler arasında en sık bildirilenler: inme/geçici iskemik ataklar (letrozol’de %1.5, değiştirme anına kadar plaseboda %0.8); yeni veya kötüleşen anjina (letrozolde %1.4; değiştirme anına kadar plaseboda %1.0); miyokart enfarktüsü (letrozolde %1.0, değiştirme anına kadar plaseboda %0.7); tromboembolik olaylar (letrozolde %0.9; değiştirme anına kadar plaseboda %0.3). Tromboembolik olaylar ile inme/geçici iskemik atak bildirilme sıklığı FEMARA’da, değiştirme anına kadar plasebodakinden anlamlı derecede daha yüksektir. Güvenlilik sonuçları yorumlanırken letrozol ile olan medyan tedavi süresi (60 ay) ile plasebonunki (37 ay) arasında hastaların yaklaşık %60’ının plasebodan FEMARA’ya geçmesine bağlı bir dengesizlik olduğu dikkate alınmalıdır.

İlk basamak tedavi

Lokal olarak ilerlemiş veya metastaz yapmış meme kanseri olan postmenopozal kadınlardaki ilk basamak tedavide 2.5 mg FEMARA’nın tamoksifenle karşılaştırıldığı, kontrol grubuna yer veren, çift-kör bir çalışma yapılmıştır. 907 kadında, FEMARA, tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen süre (primer son nokta) , bir bütün olarak objektif cevap oranı, tedavi başarısız kalıncaya kadar geçen süre ve klinik fayda açısından tamoksifenden daha üstün bulunmuştur. Spesifik sonuçlar Tablo 5’te gösterilmektedir.

Tablo 5 Medyan 32 aylık izleme süresinde sonuçlar

FEMARA Tamoksifen P-değeri

Progresyona kadar geçen süre (medyan) Genel objektif tümör yanıtı (oran) Genel objektif tümör yanıtının süresi (medyan) Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (medyan) Klinik fayda (oran)_ 9.4 ay6.0 ay< 0.0001

%32%210.0002

25 ay23 ay0.0578

9.1 ay5.7 ay< 0.0001

%50%380.0004

Reseptör durumu ne olursa olsun hem tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen medyan süre, hem objektif cevap oranı FEMARA kullanan hastalarda, tamoksifen verilenlere kıyasla anlamlı şekilde daha uzun/daha yüksek bulunmuştur (Tablo 6):

Tablo 6
_Reseptör durumu
_

_FEMARA Tamoksifen P-Değeri

Reseptör Durumu: ER ve/veya PgR+:

ER: estrojen reseptörü PgR: progesteron reseptörü

Tedavilerin dominant hastalığın bulunduğu yere göre etkinliği, Tablo 7’de gösterilmektedir.

Tablo 7
_Dominant hastalığın bulunduğu yere göre etkinlik
_

Dominant hastalığın bulunduğu yerFEMARA Tamoksifen P
-Değeri

dahil)

Not: "Karaciğer metastaz"ı, iç organlarında bir dominant hastalık olan hastalardan oluşan bir alt-gruptur.

Tablo 8
_Genel sağkalım- Hayatta olan, ölen, tedaviyi değiştiren hastalar

FEMARA (n=458)
_Tamoksifen (n=458)
_Log rank

Diğer tedavi grubuna geçiş yapmayan hastalardaki hastalardaki medyan sağkalım süreleri; FEMARA kullananlarda 35 ay (n=219, %95 güven aralığı 29-43 ay), tamoksifen grubunda 20 ay (n=229, %95 güven aralığı 16-26 ay) olmuştur.

Endokrin tedavinin toplam süresi (kemoterapiye geçilinceye kadar geçen süre) FEMARA grubunda, tamoksifen grubuna kıyasla anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (sırasıyla medyan 16.3 ay; %95 güven aralığı 15-18 ay ve medyan 9.3 ay, %95 güven aralığı 8-12 ay) (log rank P=0.0047).

İkinci basamak tedavi

İlerlemiş meme kanseri olan ve daha önce antiestrojenlerle tedavi edilen postmenopozal kadınlarda, iki letrozol dozunun (0.5 mg ve 2.5 mg FEMARA) sırasıyla megestrol asetatla ve aminoglutetimid ile karşılaştıran, gerekli kontrol gruplarının kullanıldığı, iki kontrollü klinik çalışma yapılmıştır.

Bir bütün olarak objektif tümör cevabı oranında (%16’ya karşılık %24; P=0.04) ve tedavi başarısız kalıncaya kadar geçen sürede (P=0.04), FEMARA 2.5 mg lehine, istatistik anlamı olan farklar gözlenmiştir. Tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen süre bakımından FEMARA 2.5 mg ile megestrol asetat arasında, kayda değer bir fark bulunmamıştır (P=0.07). Bir bütün olarak sağkalım bakımından da iki grup arasında anlamlı fark görülmemiştir (P=0.2).

Ameliyat öncesi tedavi

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

FEMARA (letrozol), non-steroidal aromataz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır. Letrozol, beyaz-sarımsı renkte kristal tozdur. Letrozol, diklometanda tamamen, etanolde ise kısmen çözünmektedir. Letrozolün pratik olarak suda çözünürlüğü yoktur.

Emilim:

Letrozol gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanımı : % 99.9). Besinler emilim hızını biraz azaltır (ortalama tmax: aç karnına 1 saat olmasına karşın tok karnına 2 saat; ortalama Cmax: aç karnına 129 ± 20.3 nmol/l olmasına karşın tok karnına 98.7±18.6 nmol/l). Fakat emilen miktar [EAA (Eğri altında kalan alan)] değişmez. Emilim hızına olan düşük etkisinin klinik olarak ilişkisi kabul edilmemektedir ve bundan dolayı yemek zamanları dikkate alınmadan letrozol kullanılabilir.

Dağılım:

Letrozolün plazma proteinlerine bağlanması başlıca albumine (%55) olmak üzere yaklaşık % 60’dır. Letrozolün eritrositteki konsantrasyonu plazmadakinin yaklaşık %80’idir. 2.5 mg 14C-işaretli letrozolün alınmasından sonra, plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık %82’ si değişmemiş bileşiğe tekabül eder. Bunun için metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Letrozol hızla ve yaygın bir şekilde dokulara dağılır. Kararlı durumdaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 1.87 ± 0.47 L/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Farmakolojik olarak aktif olmayan karbinol metabolitine dönüşümü letrozolün ana eliminasyon yoludur (CLm=2.1 L/saat), fakat hepatik kan akımı (yaklaşık 90 L/saat) ile karşılaştırıldığında yavaştır. Sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP3A4 ve CYP2A6’nın letrozolü bu metabolite dönüştürebildiği bulunmuştur.

Eliminasyon:

Tanımlanmamış minor metabolitlerinin oluşumu ve direkt olarak böbrek ve feçesten atılımı letrozolün genel eliminasyonunda sadece küçük bir rol oynar. Sağlıklı postmenopozal gönüllülerde 2.5 mg 14C-işaretli letrozolün verilmesinden sonra 2 hafta içinde radyoaktivitenin % 88.2 ± 7.6’sı idrarda ve % 3.8 ± 0.9’u feçeste bulunmuştur. İdrarda 216 saate kadar bulunan radyoaktivitenin en az %75’i (dozun % 84.7 ± 7.8’i) karbinol metabolitin glukuronidine, yaklaşık % 9’u tanımlanmamış iki metabolite ve % 6’sı değişmemiş letrozole atfedilmiştir.

Plazmadaki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 gündür. Günlük 2.5 mg alımından sonra 2 ila 6 hafta içinde kararlı durum düzeylerine erişilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda plazma konsantrasyonları, tek dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen kararlı durum değerlerinden 1.5 - 2 kat yüksek olduğu halde, tek 2.5 mg dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir ki bu durum letrozolün günde 2.5 mg verildiğinde farmakokinetiğinin hafifçe non-lineer olduğunu belirtir. Kararlı durum düzeyleri uzun zaman sürdürüldüğünden, letrozolün devamlı birikimi olmadığı sonucuna varılabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Renal fonksiyonları çeşitli derecelerde değişkenlik gösteren (24 saat kreatinin klerensi 9116 ml/dak) gönüllülerde yapılan bir çalışmada renal fonksiyon farklılığının tek doz 2.5 mg sonrası letrozolün farmakokinetiğine etkisi bulunmamıştır. Ayrıca, ilerlemiş meme kanserli 359 hastayı kapsayan iki kontrollü çalışmada, renal bozukluğun (hesaplanan kreatinin klerensi: 20-50 ml/dak) letrozol konsantrasyonuna etkisi bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik fonksiyonları çeşitli derecelerde değişkenlik gösteren gönüllülerle yapılan benzer bir çalışmada, orta derecede hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru B) olan gönüllülerin ortalama EAA değerleri normal hastalarınkinden % 37 daha yüksek, fakat yine de fonksiyon bozukluğu olmayan hastalarda görülen sınırlar içerisinde bulunmuştur. Karaciğer sirozu ve şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan sekiz hasta ile sekiz sağlıklı gönüllüde tek oral dozdan sonra letrozolün farmakokinetiğinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, EAA değerleri ve t1/2 sırasıyla %95 ve %187 artmıştır. Bundan dolayı, şiddetli hepatik bozukluğu olan meme kanserli hastaların, şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu olmayan hastalardan daha yüksek letrozol düzeylerine maruz kalacağı beklenir. Ancak, günde 5 veya 10 mg verilen hastalarda toksisitede artış gözlenmediğinden, yakın gözetim altında tutulmaları gerekliliğine rağmen şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek görülmemektedir. Ayrıca, ilerlemiş meme kanserli 359 hastayı kapsayan iki kontrollü çalışmada, hepatik fonksiyon bozukluğunun letrozol konsantrasyonuna etkisi bulunmamıştır.

Pediyatrik popülasyon: FEMARA, çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Standart hayvan türleri üzerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, sistemik veya hedef organ toksisitesi ile ilgili herhangi bir bulgu yoktur.

Letrozol, 2000 mg/kg’a kadar doza maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede akut toksisite göstermiştir. Köpeklerde 100 mg/kg dozda letrozol orta şiddette toksisite belirtilerine sebep olmuştur.

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan 12 aya kadar sürdürülen tekrarlanan dozda toksisite çalışmalarında gözlenen başlıca bulgular bileşiğin farmakolojik etkisine atfedilebilir. Her iki türde yan etkinin görülmediği düzey 0.3 mg/kg olmuştur.

Letrozolün mutajenik potansiyeli üzerine in vitro ve in vivo olarak yapılan araştırmalar genotoksisite ile ilgili herhangi bir belirti ortaya çıkarmamıştır.

104 haftalık sıçan karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda tedavi ile ilgili tümör bildirilmemiştir. Dişi sıçanlarda letrozolün bütün dozlarında bening ve malign meme tümörlerinin oluş sıklığında azalma bulunmuştur.

Letrozolün oral olarak gebe Sprague-Dawley sıçanlarına verilmesi sonucu, tedavi edilen hayvanlar arasında fetal malformasyon (kafada kubbeleşme ve sentrum/omurga kaynaşması) insidansında hafif artış olmuştur. Benzer şekil bozuklukları Yeni Zelanda beyaz tavşanlarında görülmemiştir. Ancak, bunun FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERnin (estrojen biyosentezinin önlenmesi) dolaylı bir sonucunu veya letrozolün kendisinin direk etkisi mi olduğunu göstermek mümkün olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Klinik öncesi gözlemler, hayvan çalışmalarından elde edilen ve insanda sadece emniyetle kullanımı ile ilgili bilinen farmakolojik etki ile sınırlıdır.