5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Piperazin türevleri ve lökotrien reseptör antagonistleri kombinasyonu ATC Kodu: R06AK

Levosetirizin

Setirizinin (R) enantiyomeri olan levosetirizin, piperazin türevi, güçlü ve selektif bir periferik Hı-reseptör antagonistidir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakodinamik çalışmalar, yarımdozdaki levosetirizinin, hem ciltte hem de burunda setirizin ile eşdeğer aktiviteye sahipolduğunu göstermektedir. 5 mg levosetirizin, histamin kaynaklı kabarıklık ve kızarıklıklarda10 mg setirizine benzer inhibisyon göstermektedir. Levosetirizinin eozinofillerin cilt veakciğer hücrelerine transmigrasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Levosetirizinin vaskülerhücre adezyon molekülü-1 (Vascular celi adhesion molecule-l/VCAM-1) sahnimmı inhibeettiği, damar geçirgenliğini düzenlediği ve eozinofil migrasyonununu azalttığı gösterilmiştir.EKG çalışmalarında, levosetirizinin QT intervali üzerinde etkilerinin olmadığı gösterilmiştir.

Montelukast

Montelukast, sisteinil lökotrien (CysLT) reseptörünü yüksek afıniteyle selektif olarak inhibe eden, oral yoldan etkili bir lökotrien reseptör antagonistidir.

Sisteinil lökotrienler (LTC4, LTD4, LTE4) araşidonik asit metabolizma ürünleridir ve mast hücresi ve eozinofıller dahil çeşitli hücrelerden salınan güçlü enflamatuar eikozanoidlerdir.Bu eikozonoidler CysLT reseptörlerine bağlanır. CysLT tip-1 (CysLT 1) reseptörü insansolunum yollarında (havayolu düz kas hücreleri ve havayolları makrofajları) ve diğerproinflamatuar hücrelerde (eozinofıller ve miyeloid kök hücreler dahil) bulunur. Astım vealerjik rinitin patofızyolojisi ve CysLTTer arasında ilişki vardır. Astımda solunum yoluödemi, düz kas kontraksiyonu ve inflamasyonla selüler aktivitenin artışı gibi lökotrien aracılıetkiler söz konusudur.

Alerjik rinitte, CysLT’ler hem erken hem de geç fazlı reaksiyonlar sırasında alerjene maruz kaldıktan sonra burun mukozasından salgılanır ve alerjik rinitin semptomlarıyla ilişkilidir.CysLT’lerin intranazal yoldan uygulanması sonucu, nazal solunum yolu direncinin ve nazaltıkanma semptomlarının arttığı gösterilmiştir.

Montelukast, astıma bağlı enflamasyon parametrelerini anlamlı derecede iyileştiren, güçlü oral yoldan etkin bir bileşiktir. Biyokimyasal ve farmakolojik biyoanalizlere dayanarakCysLTl reseptörüne (prostan.oid, kolinerjik veya P-adrenejik reseptör gibi diğer farmakolojikaçıdan önemli havayolu reseptörleri yerine) yüksek bir afinite ve seçicilikle bağlanır.Montelukast herhangi bir agonist aktivite göstermeksizin CysLTl reseptöründe LTC4, LTD4,LTE4’ün fizyolojik etkilerini kuvvetle inhibe eder.

Levosetirizin / Montelukast

Persistan alerjik riniti olan 20 hasta ile yapılan 32 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada, hastalara montelukast 10 mg/gün ve/veya levosetirizin5 mg/gün veya plasebo verilmiştir. Uyku problemlerinin yanı sıra, yaşam kaliteleri tedaviyebaşlamadan önce ve tedavinin son gününde Rinokonjunktivit Yaşam Kalitesi Ölçeğikullanılarak değerlendirilmiştir. Çalışmada tedavi öncesi ortalama yaşam kalitesi skoru 2.58(0.49) iken, plasebo tedavisi sonrasında 1.78 (0.46), levosetirizin tedavisi sonrasında 1.38(0.42), montelukast tedavisi sonrasında 1.36 (0.37) ve montelukast ile birlikte levosetirizintedavisi sonrası ise 1.26 (0.39) gözlenmiştir. Persistan alerjik rinit tedavisinde, monoterapi ilekarşılaştırıldığında, kombine tedavi daha etkin gözlenmiştir.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada, persistan alerjik riniti olan hastalara levostirizin (5 mg/gün), montelukast (10 mg/gün), plasebo veya levosetirizin vemontelukast kombinasyonu verilmiştir. Tedavi süreci 2 haftalık arınma periyodunaayrılmıştır. Tedavi öncesinde ve tedavinin son gününde semptom skorlama, deri prick testleri,spirometri, rinometri ve nazal lavaj uygulanmıştır. Eozinofıl katyonik protein seviyeleri nazallavaj ortalamaları ile değerlendirilmiştir. Ortalama SD total başlangıç nazal semptom skorutedaviden önce 7.95+/-0.68 iken levosetirizinle 3.02+/-0.64, montelukastla 3.44+/-0.55 vemontelukast/levosetirizin kombine kullanımında 2.14+/-0.39 bulunmuştur. Nazalsemptomlarda en büyük iyileşme kombinasyon tedavisinden sonra oluşmuştur. Eozinofılkatyonik protein seviyelerinde düşüş en iyi montelukastın levosetirizin ile kombinekullanımında elde edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

FİXDUO, oral olarak verildikten sonra, levosetirizin ve montelukast doruk plazma konsantrasyonlarına 3 saat sonra ulaşmaktadırlar. FİXDUO’nun emilim hızı ve miktarı tektablet olarak verilen levosetirizin ve montelukastın biyoyararlanımına eşdeğerdir.

Levosetirizin En m:

Levosetirizin, oral yolla alındığında hızla ve büyük oranda emilir. Tepe plazma konsantrasyonuna doz alımından 0.9 saat sonra ulaşır. Kararlı duruma 2 saat sonra ulaşır.Besinler levosetirizinin emilimini etkilemez.

Dağılım:

Levosetirizinin insanlarda doku dağılımına ve kan-beyin-engelini aşmasına dair bilgi bulunmamaktadır. Rat ve köpeklerde, en yüksek doku konsantrasyonu karaciğer veböbreklerde, en düşük olanı ise santral sinir sistemi kompartımanında saptanmıştır.Levosetirizin plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. Dağılım hacmi 0,4 1/kgolduğundan, dağılımı sınırlıdır.

Bivotranslbrmasvon:

İnsanlarda levosetirizin biyotransformasyon oranı dozun %14‘ünden azdır ve bu nedenle genetik polimorfızmden veya enzim inhibitörlerinin eş zamanlı alımından kaynaklananfarkların ihmal edilebilir olması beklenmektedir. Metabolik yolaklar, aromatik oksidasyonu,N- ve O- dealkilasyonu ve taurin konjugasyonunu kapsar. Dealkilasyon yolaklarında birincilolarak CYP 3A4 ile düzenlenirken; aromatik oksidasyon, çoklu ve/veya tanımlanmamış CYPizoformlarım içerir, levosetirizin 5 mg oral doz ile ulaşılan doruk konsantrasyonların üstündebile 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 CYP izoenzimlerinin aktiviteleri üzerinde herhangibir etki göstermemiştir.

Düşük metabolizması ve metabolik inhibisyon potansiyelinin yokluğundan dolayı, levosetirizin diğer maddelerle, diğer maddelerin de levosetirizin ile etkileşimi beklenmez.

Eliminasyon:

Yetişkinlerdeki plazma yarılanma ömrü 7.9 ±1.9 saattir. Küçük çocuklarda yarılanma ömrü daha kısadır. Yetişkinlerde ortalama görünür toplam vücut klerensi 0.63 ml/dk/kg’dır.levosetirizin ve metabolitlerinin başlıca eliminasyon yolu idrardır, dozun ortalama %85.4’ü,idrarla vücuttan atılırlar. Dozun sadece %12.9’u dışkı yoluyla atılmaktadır. Levosetirizin hemglomerül filtrasyonu, hem de aktif tübüler sekresyonla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Levosetirizinin farmakokinetiği, denekler arası değişkenliği düşük, doz ve zamandan bağımsız olarak doğrusaldır. Emilim ve atılım süreci esnasında hiç bir kiral ters çevirmeortaya çıkmamaktadır.

Montelukast

Emilim:

Montelukast oral uygulamayı takiben hızla emilir. Yetişkinlerde 10 mg film tablet uygulamasının ardından ortalama plazma doruk konsantrasyonuna (Cmaks) 34 saat içindeulaşılır. Ortalama oral biyoyararlanım %64’dür. Oral biyoyararlanım ya da Cmaks, standartsabah kahvaltısından etkilenmez.

5 mg çiğneme tableti için açlık koşullarında uygulamayı takiben Cmaks’a ortalama 2-2.5 saat sonra ulaşılır. Ortalama biyoyararlanım, açlık durumunda %73 ve standart sabahkahvaltısından sonra %63’dür.

4 mg çiğneme tableti için ortalama Cmaks’a 2-5 yaş pediyatrik hastalara açlık durumunda uygulandıktan sonraki 2 saat içinde ulaşılır. 10 mg Film Tablet alan yetişkinlere göre ortalamaCmaks %66 daha fazla ve ortalama C_min daha düşüktür.

4 mg oral granül, yetişkinlere açlık koşulunda uygulandığında, 4 mg çiğneme tableti ile biyoeşdeğerdir. Granül formülasyonunun elma püresi ile birlikte kullanılmasıyla montelukastfarmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. 6 ay-12 ay arasıbebeklerde 4 mg oral granül uygulamasını takiben Cmaks’a 2 saat içinde ulaşılır. Bu yaşgrubunda Cmaks 10 mg Film Tablet alan yetişkinlere göre yaklaşık 2 kat daha fazladır.

Yağ oranı yüksek bir sabah diyeti montelukast oral granülün EAA’sım etkilememekle birlikte yemek C_maksT %35’e kadar azaltmakta ve T_mak_S 2.3 ± 1.0 saat ila 6.4 ± 2.9 saat uzamaktadır.

Dağılım:

Montelukast %99’dan fazlası plazma proteinlerine bağlanır. Montelukastm kararlı durum dağılım hacmi ortalama 8-11 litredir. Flayvan çalışmalarında kan-beyin bariyerini minimaloranda geçtiği gösterilmiştir. Ayrıca son dozdan 24 saat sonra diğer dokulardakikonsantrasyonları da minimal düzeyde olmuştur.

Biyotransformasyon:

Montelukast geniş oranda metabolize olur. Terapötik dozlarla yapılan çalışmalarda, erişkin ve çocuk hastalarda montelukast metabolitlerinin plazma konsantrasyonları kararlı durumdasaptanamaz düzeydedir.

Yapılan in vitro çalışmalar sitokrom P450 3A4, 2A6 ve 2C9 enzimlerinin montelukast metabolizmasında yer aldığını göstermiştir.

Eliminasvon:

Sağlıklı yetişkinlerde montelukastm plazma klerensi ortalama 45 mL/dk’dır. Oral uygulamayı takiben radyoaktif işaretli montelukast 5 gün içinde %86 oranında fekal ve <%0.2 oranındaidrar içinde elde edilmiştir. Montelukast ve metabolitleri vücuttan hemen hemen tümüylesafra yoluyla atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Plazma eliminasyon yarı ömrü ise 2.7-5.5 saattir. Montelukast farmakokinetiği 50 mg oral dozlara kadar hemen hemen doğrusaldır. Günde 1 kez 10 mg günlük dozu ile ana ilaçta azmiktarda (%14) birikme mevcuttur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Montelukast ya da metabolitleri idrar ile atılmadığı için böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirme yapılmamıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Orta veya ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda levosetirizin dozu ve uygulama sıklığı azaltılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafiften orta dereceye kadar karaciğer yetmezliği ve sirozlu hastalar ile yapılan çalışmada 10 mg tek oral dozu takiben montelukastın metabolizması azalmakta ve bu EAA’nın %41 (%90CI=%7, %85) oranında daha yüksek olmasına neden olmaktadır. Sağlıklı gönüllülerlekarşılaştırıldığında montelukast eliminasyonu biraz uzamaktadır (ortalama yarılanma ömrü,7.4 saat).

Hafiften orta dereceye kadar karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği ya da hepatitli hastalarda herhangi bir çalışmayapılmamıştır.

Levosetirizin esas olarak değişmeden böbrekler tarafından atıldığı için tek başına karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda levosetirizin klerensinin anlamlı derecede azalmasımuhtemel değildir.

Geriyatrik hastalar:

Montelukastın tek 10 mg’lık oral doz için farmakokinetik profil ve oral biyoyararlanımı yaşlı ve genç hastalarda benzerdir. Plazma yarılanma ömrü yaşlılarda biraz daha uzun olmaklabirlikte doz ayarlaması gerekmemektedir.

Levosetirizin dozu yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonunun durumuna göre ayarlanmalıdır. Pediyatrik hastalar:

Levosetirizinin yarı ömrü, yetişkinlere kıyasla çocuklarda daha kısadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Levosetirizin

Levosetirizin için preklinik veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksikolojisi ile ilgili geleneksel çalışmalarıntemelinde insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya çıkartmamıştır.

Montelukast

Karsinojenite çalışmalarında 2 yıllık Sprague-Dawley sıçanlarında ya da 92 haftalık farelerde sırasıyla 200 mg/kg/gün ya da 100 mg/kg/gün gavaj yoluyla verilen dozlarda tumorijenitebulgusuna rastlanmamıştır. EEA’ya karsı zaman eğrisinde öngörülen maruziyet yetişkin veçocuklar için sırasıyla maksimum önerilen oral dozun 120 ve 75 katıdır. Farelerde hesaplananmaruziyet yetişkin ve çocuklar için EEA sırasıyla maksimum önerilen oral dozun 45 ve 25katıdır. Montelukast için şu metotlarla herhangi bir mutajenik ya da klastojenik aktivitetanımlanmamıstır: mikrobiyal mutajenez metodu, V-79 memeli hüce mutajenez metodu, sıçanhepatositlerinde alkali elüsyon metodu, Çin hamster över hücrelerinde kromozomal kırılmametodu ve farelerde in vivo kemik iliği kromozomal kırılma metodu.

Dişi sıçanlarda 200 mg/kg doz (yetişkinlerde maksimum önerilen günlük oral dozun yaklaşık 70 katı EAA) fertilitede azalmaya yolaçsa da100 mg/kg’lıkdozlarda(yetişkinlerde

maksimum önerilen günlük oral dozunyaklaşık20 katı EAA)fertilitedeherhangi bir

değişiklik gözlenmemiştir. Montelukast, erkeksıçanlarda 800 mg/kg(yetişkinlerde

maksimum önerilen günlük oral dozunyaklaşık160 katı EAA)kadar fertilite üzerine

herhangi bir etki göstermemiştir.