5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: oftalmolojikler, antiinfektifler, diğer antiinfektifler ATC kodu: S01AX13

Etki mekanizması:

Siprofloksasin

FLOXİMED, bir kinolon olan siprofloksasin hidroklorür içermektedir. Kinolonların birincil etki yeri, bakteri DNA sentezidir. Bu bileşikler, DNA giraz enzimini inhibe ederek bakterisidal etkilerini göstermektedirler.

Siprofloksasin in vitro olarak Pseudomonas aeruginosa da dahil olmak üzere çoğu aerobik gram-negatif bakteriye karşı etkilidirler. Ayrıca, Staphylococci ve Streptococci gibi aerobik gram-pozitif bakterilere karşı da etkilidirler.

Direnç mekanizması

Başlıca siprofloksasin olmak üzere florokinolon direnci, beş majör bakteriyel mekanizmadan en az birinde önemli genetik değişiklikler gerektirir: a) DNA sentezinden sorumlu enzimler, b) koruyucu enzimler, c) hücre geçirgenliği, d) ilaç akışı, e) plazmid aracılı aminoglikozidaz 6’-N-asetiltransferaz, AAC (6’)-Ib.

Siprofloksasin dahil florokinolonlar kimyasal yapı ve etki mekanizması bakımından aminoglikozidler, beta-laktam antibiyotikler, makrolidler, tetrasikl inler, sülfonamidler, trimetoprim ve kloramfenikolden farklıdır. Bu nedenle, bu ilaçlara dirençli olan organizmalar siprofloksasine duyarlı olabilir.

Kırılma Noktaları:

Siprofloksasin ile ilgili bilinen oküler kırılma noktaları yoktur ve sistemik kırılma noktaları kullanılmış olmakla birlikte, bunların topikal tedavi açısından önemi tam olarak bilinmemektedir. Bu antibiyotik için kullanılan EUCAST klinik MİK kırılma noktaları aşağıdaki gibidir:

Staphylococcus türleri Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pseudomonas aeruginosa

S < lmg/1, R > lmg/1 S < 0,125mg/l, R > 2mg/l S < 0,5mg/l, R > 0,5mg/l S < 0,5mg/l, R > 0,5mg/l S < 0.5mg/l, R > 1 mg/1

Siprofloksasine Duyarlılık:

Edinilmiş direnç prevalansı coğrafi değişkenlik sergileyebilir ve seçili türler için zaman içinde değişebilir, özellikle şiddeti enfeksiyonların tedavisinde dirençle ilgili lokal bilgilere ihtiyaç duyulmaktadır. Lokal direnç prevalansı ilacın kullanımının en azından bazı enfeksiyon tipleri için tartışmalı olduğunu gösterdiğinde gerekirse uzman tavsiyesi alınmalıdır. Gözün dış oküler enfeksiyonlarında saptanan bakteri türleri aşağıda sıralanmıştır.

Genellikle duyarlı olan türler:

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Corynebacterium accolens Coryrıebacterium auris Corynebacterium propinquum Corynebacteri um psudodiphtheriticum Corynebacterium striatum

Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı - MSSA) Staphylococcus capitis

Staphylococcus epidermidis (metisiline duyarlı - MSSE)

Staphylococcus homirıis

Staphylococcus saprophyticus

Staphylococcus warneri

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus viridans Grubu

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Acinetobacter türleri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Edinilmiş direncin sorun olabileceği türler:

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar: Staphylococcus aureus (metisiline dirençli - MRSA) Staphylococcus epidermidis (metisiline dirençli - MRSE) Staphylococcus lugdunensis Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar:

Yok

Diğer mikroorganizmalar:

Yok

Doğal dirence sahip organizmalar:

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Corynebacterium jeikium

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar:

Yok

Diğer mikroorganizmalar:

Yok

5.2. Farmakokinetik özellikler

Absorbsivon:

FLOXİMED oküler uygulamayı takiben göz içine hızlıca absorbe olur. Topikal uygulama sonrası sistemik etkisi düşüktür. İki gün boyunca her 2 saatte bir 2 damla ve takiben beş gün boyunca 4 saatte bir 2 damla uygulanmasını takiben siprofloksasin plazma seviyeleri tayin edilemez (<1.0 ng/ml) ile 4.7 ng/ml seviyeleri arasında bulunmuştur. Topikal oküler uygulamayı takiben ortalama pik siprofloksasin plazma seviyeleri, oral yolla 250 mg siprofloksasinin tek bir dozundan sonra görülenden yaklaşık 450 kat daha az olarak elde edilmiştir.

Dağılım:

Siprofloksasinin sistemik farmakokinetik özellikleri iyi çalışılmıştır. Siprofloksasin vücut dokularına, doku seviyeleri plazma seviyelerinden yüksek olacak şekilde yaygın olarak dağılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi 1.7-5.0 1/kg.dır.

Metabolizma:

Serum proteinlerine bağlanması %20-40’tür. Siprofloksasinin yarılanma ömrü serumda 3-5 saattir.

Eliminasvon:

Siprofloksasin ve dört ana metaboliti idrarla ve dışkıyla atılmaktadır. Toplam serum klirensinin yaklaşık üçte ikisini renal klirens oluştururken, kalan kısım safra ve fekal yollardan atılır. Bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalarda siprofloksasin eliminasyon yarı ömrü ekstrarenal yollardan eliminasyon nedeniyle kısmen artmıştır. Benzer şekilde, karaciğer fonksiyonları ciddi derecede azalmış hastalarda eliminasyon yarı ömrü sadece biraz uzundur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Siprofloksasin ve diğer kinolonların, test edilmiş bir çok türde yetişkin olmayan hayvanlarda oral uygulamayı takiben artropatiye sebep olduğu gösterilmiştir.

Bununla birlikte siprofloksasin göz damlası ile yapılan bir aylık topikal oküler bir çalışma, yetişkin olmayan “beagle” tazılarında herhangi bir artiküler lezyon göstermemiştir. Aynı şekilde, topikal dozlamanın ağırlık taşıyan eklemlerde bir etkisi olduğuna dair herhangi bir bulgu yoktur.

Oral olarak 100 mg/kg’a kadar siprofloksasin uygulanan şıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında herhangi bir hasar bulgusuna rastlanmamıştır. Kıkırdak tutulumunun derecesi yaş, tür ve dozaja bağlı olduğu bulunmuştur. 30 mg/kg siprofloksasinin eklemlerdeki etkisi asgari düzeydedir.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan tekrarlanan dozlu toksikolojik çalışmalarda tümorojenite ve karsinojenite bulgusu gösterilmemiştir.

Sırası ile 250 ve 750 mg/kg’ e kadar günlük doz uygulanan sıçan ve farelerde yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmaları süresince siprofloksasine bağlı karsinojenik ve tümorojenik etkisi gözlemlenmemiştir.

Hayvan çalışmaları embriyotoksik veya teratojenik etki göstermemiştir. Bunun yanı sıra gastrointestinal rahatsızlıkların annede kilo kaybına ve artmış düşük insidansı ile sonuçlandığı gözlemlenmiştir.

Siprofloksasinin mutajenik potansiyeli 8 in vitro ve 3 in vivo araştırma ile çalışılmıştır. 2 in vitro test pozitif çıkarken 6 test negatif çıkmıştır. Bunu yanı sıra 3 in vivo testin sonuçları negatif çıkmıştır. Bu nedenle siprofloksasinin mutajenik potansiyeli olduğuna dair şüpheye neden yoktur.