Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mg flukonazol vegünde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazma düzeylerinde artışa veQT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir Bu vakaların çoğunda, hastaların aritmilereyatkın olduğu veya altta yatan ciddi rahatsızlıkları bulunduğu görülmektedir; ayrıca, rapor edilenolaylar ile olası bir flukonazol-sisaprid ilaç etkileşimi arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tipetkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayı flukonazol alan hastalarda sisaprid ile birliktetedavi kontrendikedir (bkz bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşme çalışmalarıyapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg’lık flukonazol dozuylayapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başkaçalışmada, günlük 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol alımı beraber uygulananterfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veyadaha fazla dozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).Günde 400 mg’dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatliceizlenmelidir. Eşzamanlı olarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak raporedilmiş palpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağrısı vakaları mevcuttur; bu vakalardarapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbi rahatsızlıklar arasındaki ilişkibelirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyel ciddiyeti nedeniyle, terfenadinin flukonazol ilekombinasyon halinde alınmaması önerilmektedir, (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointesoluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz.bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pimozid:

İn vitro veya in vivo olarak incelenmediği halde, flukonazolün pimozid ile birlikte uygulanması, pimozid metabolizmasında inhibisyona yol açabilir. Pimozidin plazma konsantrasyonlarındakiartış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazolünpimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:

Eritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Bukombinasyondan kaçınılın alıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi Hidroklorotiazid:

Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır. Bu sınırlardaki biretki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde bir değişiklik gerektirmez isede uygulayıcı hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.

Rifampisin :

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolün eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazol dozunun artırılması düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazollebirlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer bileşiklerinplazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanırkendikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi,flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gündevam eder (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Alfentanil:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde TV2 uzamasının yanı sıra klerens ve dağılım hacminde düşüş gözlenmiştir. Olası etki mekanizması, flukonazolünCYP3A4’ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amit ript ilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya Samitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcmda ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilindozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ve amfoterisin B’nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir: C. albicans ile sistemik enfeksiyonda küçük, ek antifüngaletki, Cryptococcus neoformans ile intrakraniyal enfeksiyonda etkileşim olmaması ve A.fumigatus ile sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Bu klinik çalışmalarda elde edilensonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagülanlar:

Etkileşim çalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazol protrombin zamanını artırdığı gözlenmiştir (%12). Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol

antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ile varfarinin birlikte kullanımda, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematürive melena) bildirilmiştir. Kumarin tipi antikoagülan alan hastalarda protrombin zamanı dikkatlicetakip edilmelidir. Varfarin dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların birbirlerininfarmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol ve azitromisin arasındaanlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Benzodiazepinler (Kısa etkili):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolamın konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki,flukonazolün oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla daha belirginolarak görünmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisigerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekildeizlenmelidir.

Flukonazol, triazolam (tek doz) eğri altı alanı (EAA) düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini %20-32, 1V2 düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle %25- 50 oranındaartırır. Triazolamın dozaj ayarlaması gerekebilir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; semm karbamazepininde %30’luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyonölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksib in (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır. Flukonazol ilebirleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklosporin:

Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan kinetik çalışmada, 200 mg/gün flukonazolün siklosporin seviyelerini yavaşça artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğer tekrarlayandoz çalışmasında kemik iliği nakledilmiş hastalarda 100 mg/gün flukonazol siklosporinseviyelerini etkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazma seviyelerininizlenmesi tavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunu ve EAA düzeyinianlamlı ölçüde artırır. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporindozajı azaltılarak kullanılabilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, semm bilirubin ve semm kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, semm bilirubin ve semm kreatinindeki artış riskine daha fazla dikkatederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı, hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklıgönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanil eliminasyonunuanlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunumdepresyonuna neden olabilir.

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığmda miyopati verabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati verabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatininkinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da bunlardanşüphelenilin esi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin Il-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasını inhibe eder. Hastalar, kanbasınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabihr. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranmda artmıştır. Benzer şekilde, tek başınarasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikteuygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)- ibuprofen] Cmax ve EAA düzeyisırasıyla % 15 ve %82 oranmda artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD’lerin (öm. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini artırmapotansiyeline sahiptir. NSAİD’lerin advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesiönerilmektedir. NSAİD’lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğrialtında kalan alanı sırasıyla % 40 ve % 24 artarken, 50 mg flukonazol çalışmasında her ikihormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Haftada bir, 300 mg flukonazol uygulanan birçalışmada, etinil östradiol ve noretindron eğri altı alanı (EAA) sırasıyla % 24 ve % 13 oranlarındaartmıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazol kullanımının, kombine oralkontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

Endojen steroid:

Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek gönüllülerde, günde 200-400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veya ACTH tarafındanstimüle edilmiş cevap üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hep atik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer bu iki ilacınbirlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için seram fenitoin düzeyleri takipedilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu ayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur.Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu daprednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavialan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatliceizlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığında, rifabutinin seram konsantrasyonlarında %80’e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve rifabutinin beraberuygulandığı hastalarda üveit rapor edilmiştir. Flukonazol ve rifabutini beraber kullanan hastalardikkatlice izlenmelidir.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır ve sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoproteininhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık %50 azaltır. Sakinavir dozunun ayarlanmasıgerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon,etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, siroUmusun dozunun ayarlanmasıyla kuUamlabilir.

Sülfonilüreler: 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sülfonilüreler (klorpropamid, ghbenklamid, glipizid,tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Flukonazoldiyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kuUamlabilir, fakat bir hipoghsemik epizodihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasmda kan glukoz seviyelerinde sık sıkizleme ve sülfonilüre dozajmda uygun azaltma önerilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının barsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun semm konsantrasyonlarını 5 katma kadarartırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklikgözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Oral olarakuygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır.Flukonazol ve takrolimus beraber uygulanıldığında, takrolimusun semm düzeylerinde artışasebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve takrolimusun beraber uygulandığıhastalarda nefrotoksisite bildirilmiştir. Flukonazol ve takrolimusu beraber kullanan hastalardikkatlice izlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofilinin ortalama plazma klerensi hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilin kullanan veyaartmış teofilin toksisite riskinde olan hastalarda flukonazol kullanımı sırasında, teofilin toksisitesibelirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibi değiştirilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniylenörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ile ilgili istenmeyen etkiler,psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonrakaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansıdikkate alınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin majör metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Bir çalışmayla; AIDS’ti ya daARC’li (AIDS öncesi dönemdeki) hastalarda, 15 gün boyunca günde 200 mg flukonazolalınmasından önceki ve sonraki zidovudin seviyeleri saptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı(EAA) değerlerinde % 20’lik anlamlı bir artış olmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2tedavili, çaprazikinci çalışmada HIV ile enfekte olmuş hastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır. İkidurumda 21 gün ara ile hastalar 7 gün boyunca ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya daflukonazol almaksızın her 8 saatte bir 200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazol ile birliktekullanımda zidovudinin C maks ve eğri altı alanı (EAA) değerlerini sırasıyla % 84 ve %74artmıştır. Oral zidovudin klerensindeki yaklaşık %45’lik azalma nedeniyle, benzer şekildezidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık % 128 oranındauzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşma riskinekarşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinik olarakanlamlı bir azalmaya neden olmadığmı göstermiştir.

Diğer ilaçlarla ilaç etkileşim çalışmalarının yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Mevcut değildir.