5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibiyotikleri (3.kuşak sefalosporinler)

ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Seftriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaların büyük bir kısmında in vitro etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlarına, P-laktamazların çoğuna karşı yüksek oranda stabildir. Seftriakson aşağıdakimikroorganizmalara karşı in vitro ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir (Endikasyonlarıbölümüne bakınız).

Gram-pozitif aeroblar:

Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus¹, metisiline duyarlı koagülaz-negatif stafılokoklar¹ {S.epidermis gibi), Streptococcus pyogenes (A grubu, P-hemolitik), Streptococcus agalactiae(B grubu, P-hemolitik), P-hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan),Streptococcus viridans¹, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae¹

¹: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

Not: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus suşları, seftriakson da dahil olmak üzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Genel olarak Enterococcus faecalis, Enterococcusfaecium ve Listeria monocytogenes de dirençlidir.

Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus türleri (S. epidermidis gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-negatif aeroblar:

⁺Acinetobacter türleri(Acinetobacter hvoffi, Acinetobacter anitratus [özellikle A.baumanii\ *, Acinetobacter calcoaceticus )¹Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenesodorans, Alcaligenes benzeri türleri, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga türleri,Citrobacter türleri (Citrobacter diversus [C.amalonaticus dahil] Citrobacter freundii**),Escherichia coli¹,

Enterobacter aerognes¹*, Enterobacter cloacae¹*, Enterobacter türleri (diğer)¹*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (beta-laktamaz pozitif izolatları¹dahil),Haemophilus parainfluenzae¹, Hafnia alvei, Klebsiella türleri¹(Klebsiella oxytoca, Klebsiellapneumoniae**), Moraxella catarrhalis¹ (Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis,Moraxella türleri (diğer), Morganella morganii¹, Neisseria gonorrhoea¹ (penisilin dirençliizolatları), Neisseria meningitidis¹ ,Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteustürleri¹(Proteus mirabilis¹Proteuspenneri*, Proteus vulgaris¹ *), Pseudomonas fluorescens*,Pseudomonas türleri (diğer)*, Providentia rettgeri*, Providentia türleri (diğer), Salmonellatyphi, Salmonella türleri (tifoid olmayan), Serratia türleri¹ (Serratia marsescens*), Serratiatürleri (diğer)*, Shigella türleri, Vibrio türleri, Yersinia enterocolitica, Yersinia türleri (diğer)

¹ :Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

*Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle kromozomal P-laktamaz üreterek seftriaksona

direnç göstermektedir.

**Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

⁺: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlarının gözlendiği türler, mikroorganizmaların duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliğitaşımaktadır.

Not: Yukarıdaki organizmaların, amino- ve üreido-penisilinler, eski sefalosporinler ve aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu,seftriaksona duyarlıdır. Treponema pallidum, in vitro çalışmalar ve hayvan deneylerindeduyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifılizin seftriakson tedavisine iyicevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P.aeruginosa⁺suşları seftriaksona dirençlidir.

Listeria monocytogenes, Mycoplasma türleri, Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia türleri de seftriaksona doğal olarak dirençli organizmalardır.

Anaerob organizmalar:

Bacteroides türleri (safraya duyarlı)*, Clostridium türleri¹ (ıC.difftcile grubu hariç), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium türleri (diğer), Gaffkia anaerobica (peptococcus),Peptostreptococcus türleri¹.

¹: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

*Bu türlerin izole edilen bazı suşları, P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

Not: P-laktamaz üreten Bacteroides türlerinin birçoğu (özellikle B.fragilis) dirençlidir. Clostridium diffıcile dirençlidir.

Sınır değerleri:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difüzyon testi, ağar veya besiyeri dilüsyon testi gibi, “National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) (Klinik LaboratuvarStandartları Ulusal Komitesi tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir.Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir:

30 mg/L’lik ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/L (MIC testi) veya mm’dir (disk difüzyon testi)

Klinik Laboratuvar Standartları Ulusal Komitesi (NCCLS)-(M100-S12)

(Duyarlı), 2 (Orta derece) ve >4 (Dirençli) olarak ve menenjit örnekleri için >0.5 (Duyarlı), 1 (Orta derece), ve >2 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

**2002 Streptococcus viridans grubu sınır değerleri (NCCLS M100-S12) <1 (Duyarlı), 2 (Orta derece), ve >4 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

Duyarlılık testleri seftriakson diskleri ile yapılmalıdır, çünkü sefalosporin sınıfı disklerle yapılan in vitro testlerde dirençli olduğu bilinen suşlara karşı seftriaksonun etkili olduğugörülmüştür. NCCLS kriterlerinin kullanılmadığı ülkelerde alternatif olarak DİN, ICS veyadiğer standart ve yorumlanabilir duyarlılık testleri kullanılabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İntramüsküler, tek doz 1 g’lık uygulamadan sonraki 2-3 saat içinde ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonu 81 mg/L’dir.

Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlar, 500 mg’lık dozu takiben yaklaşık olarak 120 mg/L ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/L’dir; 30dakikalık 2 gramlık infüzyondan sonra ortalama 250 mg/L’lik düzeyler elde edilir. % 1.06’lıklidokainde 500 mg seftriaksonun intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde 40-70 mg/L’likortalama pik plazma konsantrasyonları oluşturur. İntramüsküler enjeksiyondan sonrabiyoyararlanım % 100’dür.

Dağılım:

Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 litredir. Seftriakson 1-2 g’lık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer, tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik, serebrospinal, plevra,prostat ve sinovyal sıvılarının da dahil olduğu 60’ın üzerinde doku ve vücut sıvısında, etkenpatojenlerin çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerinde ve 24 saatten uzunsürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle difüze olur ve duyarlı organizmalara karış 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır (şekle bakınız).

Seftriaksonun farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması ile belirlenir. İnsanda ilacın plazmada serbest (bağlı olmayan) fraksiyonu,terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak %5’tir ve 300 mg/L’likkonsantrasyonlarda %15’e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bağlanma oranı ilacın kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; örneğin, 100 mg/L’den düşük plazmakonsantrasyonlarında % 95, 300 mg/L’lik plazma konsantrasyonlarında ise % 85 bağlanmagörülür. Düşük albümin miktarına bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oranıplazmadakine göre daha yüksektir.

Seftriakson, yenidoğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre olur. Bebek ve çocuklarda 50-100 mg/kg IV seftriakson enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde,serebrospinal sıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/L’nin üstündedir. Serebrospinal sıvıdaortalama 18 mg/L olan doruk konsantrasyona IV enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır.Ortalama serebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte plazma konsantrasyonunun

%17’si, aseptik menenjitte ise %4’ü kadardır. Menenjitli erişkinlerde 50 mg/kg’hk uygulamayla 2-24 saat süreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonları, menenjitte ensık rastlanan etken patojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.

Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur.

Biyotransformasvon:

Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florası tarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasvon:

FORSEF esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun % 50-60T değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler fıltrasyon ile) % 40-50’si ise değişmemiş olarak safrayla vebağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 mL/dakika’dır. Renal klerens 5-12 mL/dakikadır. Yetişkinlerde eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yarı ömür, doz, uygulama yolu veyatekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yarı-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaslı hastalar:

75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yarı ömrü genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur. Tüm sefalosporinlerde olduğu gibi, yaşlıhastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yarı ömürde uzamaya yol açabilir. Ancak,seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, doz rejiminde değişiklik yapılmasınıngerekli olmadığını göstermektedir.

Yeni doğanlar:

Yeni doğan bebeklerde ilk hafta dozun %80’i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yarı-ömrü genç erişkinlerle karşılaştırıldığında 2-3 kez daha uzundur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir ve eliminasyon yarı ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başına böbrekfonksiyonlarında bozukluk varsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başına karaciğerfonksiyonlarında bozukluk varsa böbrek yoluyla atılımı artar.

Beyin omurilik sıvısı: Seftriakson inflamasyonlu ve inflamasyonsuz meninkslerden geçer (eş zamanlı plazma konsantrasyonunun % 4-17’si düzeyinde bir konsantrasyona ulaşır).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmaları embriyotoksisite, fetotoksisite, teratoj eni site veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir.Primatlarda embriyotoksisite veya teratoj eni site gözlenmemiştir.