5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: 3.kuşak sefalosporin ve beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonu ATC Kodu: J01DD

Sefdinir oral geniş spektrumlu, yarı sentetik, üçüncü kuşak bir sefalosporindir. Sefdinir penisilinler gibi bir beta-laktam antibiyotiktir ve bakterisit etki gösterir. Penisilinler ve bazı sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalar sefdinire duyarlıdır. Sefdinirin 5. aııreııs suşlarına ait penisilin bağlayan protein (PBP) 3, 2, 1 ve E. faecalis suşlarınaa ait penisilin bağlayan protein (PBP) 2 ve 3 üzerine diğer sefalosporinlerden daha fazla etkinliği bulunmaktadır. Sefdinir çözünülebilir mediyatörlerle nötrofıl stimulasyonu sırasında, nötrofi İlerden ekstrasellüler ortama miyeloperoksidaz salınımını inhibe etmektedir. Klavulanik asidin FULLCEF PLUS formülasyonundaki varlığı, sefdiniri beta-laktamaz enzimlerince parçalanmaktan korur ve sefdinirin etki spektrumunu normalde dirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir.

Sefdinirin, in vitro ve klinik enfeksiyonlarda aşağıdaki mikroorganizmalara karşı etkili olduğu gösterilmiştir

Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar:

Staphylococcus aureues (beta laktamaz üreten suşlar dahil, metisiline dirençli suşlar hariç),

Streptococcııspneumonicte (penisiline duyarlı suşlar),

Streptoccus pyogenes

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar:

Haemophilus injluenzea (beta laktamaz üreten suşlar dahil),

Haemophilus parainjluenzae (beta laktamaz üreten suşlar dahil),

Morcaellcı catarrhalis (beta laktamaz üreten suşlar dahil),

Sefdinirin, aşağıda belirtilmiş olan mikroorganizma suşlarına karşı minimum inhibitör konsantrasyonunun (MİK) <1,0 (ig/mL değerinde olduğu tespit edilmiştir. Ancak yeterli kontrollü çalışma bulunmaması nedeniyle bu organizmalara bağlı klinik enfeksiyonların sefdinirle tedavisinin güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. Bu mikroorganizmalar şunlardır:

Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar: Staphylococcus epidermidis (yalnızca metisline duyarlı suşlar,) Streptoccus agalactiae Viridans streptokoklar.

Not: Sefdinir Enterococcus türlerine ve metisiline dirençli stafilokok suşlarına karşı etkisizdir.

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar: Citrobacter diversus Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Sefdinir

Sefdinir oral uygulamadan 2-4 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Sefdinir süspansiyonun tahmin edilen mutlak biyoyararlanımı %25’tir. Sefdinir yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Sefdinir süspansiyonun 6 ay-12 yaş çocuklara tek doz 7 mg/kg uygulanmasından sonra CmakS (pg/mL), tmaks (sa) ve EAA (pg sa/mL) değerleri sırasıyla; 2.30, 2.2, 8.31 ve 14 mg/kg sefdinir süspansiyon tek doz uygulanmasından sonra 3.86, 1.8, 13.4 olarak saptanmıştır. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda günde tek doz veya iki kez uygulama ile sefdinir plazmada birikmez. Klavulanik asit

Klavulanik asit oral uygulama sonrasında hızla ve iyi absorbe olur. Klavulanik asit %75 biyoyararlanım oranına sahiptir. Yapılan çalışmalarda klavulanik asidin yemek başlangıcında alınmasının absorbsiyonunu önemli ölçüde arttırdığı saptanmıştır. Yetişkinlerde oral yoldan 125 mg klavulanik asit verilmesinin ardından klavulanik asidin 50-60 dakika sonra maksimum serum konsantrasyonuna ( 3-5 mg/1) eriştiği tespit edilmiştir.

Dağılım: Sefdinir

Sefdinirin erişkinlerdeki ortalama dağılım hacmi (Vd) 0.35L/kg (±0.29)’dır. Pediatrik popülasyonda (6 ay-12 yaş) sefdinirin dağılım hacmi 0.67L/kg (±0.38)’dir. Sefdinir hem yetişkinde hem de çocuklarda plazma proteinlerine %60 ile %70 oranında bağlanır; bağlanma oranları konsantrasyondan bağımsızdır.

Deri vezikülü: Yetişkin bireylerde 300 ve 600 mg sefdinir alınımı takiben 4 ile 5. saatlerde medyan maksimal vezikül sıvı konsantrasyonun sırasıyla 0.65 (0.33 ile 1.1) ve 1.1 p/mL (0.49 ile 1.9) ’dir.

Bademcik dokusu: Elektif tonsilektomiye giren yetişkin hastalarda 300 ve 600 mg sefdinir alınımı takiben 4.saatinde medyan bademcik doku sefdinir konsantrasyonu sırasıyla 0.25 (0.22 ile 0.46) ve 0.36 p/mL (0.22 ile 0.80) ve ortalama sinüs doku konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun %24’ne (±8) eş değerdi.

Sinüs doku: Elektif maksiler ve etmoid sinüs cerrahisi olan yetişkin hastalarda 300 ve 600 mg sefdinir alınımını takiben 4 saat sonra sinüs dokusunda medyan sefdinir konsantrasyonu sırasıyla <0.12 (<0.12 ile 0.46) ve < 0.21 (0.12 ila 2.0) p/mL’dır. Bademcik dokusunda ortalama konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun %16’sına (±20) eş değer bulunmuştur. Akciğer dokusu: Tanısal bronskopiye giren yetişkin hastalarda 300 ve 600 mg sefdinir alınımından 4 saat sonra bronşiyal mukozadaki sefdinir konsantrasyonu (medyan değeri) sırasıyla 0.78 (<0.06 ile 1.33) ve 1.14 (<0.06 ile 1.92) pg/mL ve plazma konsantrasyonları %31(±18)’dir. Epitel katman sıvısındaki konsantrasyonları (medyan değeri) ise sırasıyla 0.29 (<0.3 ile 4.73) ve 0.49 (<0.3 ile 0.59) ve plazma konsantrasyonunu %35 (±83)’dir. Santral sinir sistemi: Sefdinirin beyin omurilik sıvısına nüfuz ettiğine dair veri bulunmamaktadır. Klavulanik asit

Klavulanik asit’in proteinlere bağlanma oranı ise %22-30"dur. Klavulanik asit akciğerler,

idrar, plevra ve periton sıvısı içinde dağılırlar.

Biyotransformasvon:

Sefdinir

Sefdinir kayda değer oranda metabolize olmaz. Klavulanik asit

Klavulanik asit insanda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksietil)-5-okso-lH-pirol-3-karboksilik asid ve l-amino-4-hidroksi-bütan-2-on’a metabolize olur.

Eliminasvon:

Böbrekler yoluyla atılır ve plazma eliminasyon yarı ömrü (tı/2) ortalama 1.7 saattir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sefdinir klerensi azalmaktadır. Eliminasyonun büyük kısmı böbreklerle olduğundan, böbrek fonksiyonu bozuk olanlarda veya hemodiyaliz hastalarında doz ayarlaması gerekmektedir.

Klavulanik asit glomerular filtrasyona uğrayarak idrarla atılır. Renal fonksiyonu bozuk olan hastalarda ilacın plazma yarı ömriide o düzeyde uzar. Bu gibi hastalarda dozun hastanın durumuna göre ayarlanması gerekir.
Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek Yetmezliği:

Çeşitli seviyelerde böbrek fonksiyonu olan 21 kişiyle yapılan bir çalışmada, sefdinirin oral ve renal klerensindeki belirgin düşüşler yaklaşık olarak kreatinin klerensindeki (CLcr) düşüşlere orantılıdır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma sefdinir konsantrasyonu yüksek ve uzun süre kalmaktadır. CLcr 30 ve 60 mL/dak olan kişilerin Cmaks ve Un ’si yaklaşık 2 kat, EAA ise 3 kat artar. CLcr <30 mL/dak olan kişilerin CmakS’ı ~ 2 kat, tı/2 ’si ~ 5 kat ve EAA ise 6 kat artar. Belirgin ciddi renal bozukluğu olan (kreatin klerensi < 30 mL/dak ) hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir. Hemodiyaliz:

Hemodiyalize giren 8 yetişkin hastanın sefdinir farmakokinetik verilerine göre diyalizin sefdinirin vücuttan %63 oranında attığı ve görünen eliminasyonun t’/z ’si 16 saatten 3.2 saat’e azalttığı bildirilmiştir. Bu popülasyonda doz ayarlaması yapılmalıdır. Karaciğer yetmezliği:

Sefdinir çoğunlukla böbreklerden elimine edildiğinden ve etkin bir şekilde metabolize olmadığından sefdinirin farmakokinetik çalışmaları karaciğer yetmezliği olan hastalarda yürütülmemiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekmemektedir. Geriyatrik hastalar:

Yaşın, sefdinirin farmakokinetiği üzerine etkisi 19-91 yaş aralığında olan 32 kişide tek doz 300 mg sefdinir alımından sonra incelenmiştir. Yaşlı bireylerde (N=16) sistemik sefdinir maruziziyeti artmıştır (Cmax % 44 ve EAA’% 86 oranında artmıştır). Bu artış sefdinirin klerensinin azalmasından kaynaklanmaktadır. Görünen dağılım hacmindeki azalmadan dolayı görünen eliminasyon yarı ömründe fark edilebilir değişim gözlenmemiştir (yaşlılarda 2.2 ± 0.6 saat’e karşın gençlerde 1.8 ± 0.4 saat). Sefdinir klerensinin yaştan daha ziyade

böbrek fonksiyonlardaki değişimle öncelikli olarak ilişkili olduğu görüldüğünden, ciddi renal bozukluğu olmayan yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Cinsiyet ve ırk:

Klinik fanrıakokinetik meta analizinin sonuçları (N=217), cinsiyetin ve ırkın sefdinirin farmakokinetiği üzerine belirgin bir etkisinin olmadığını göstermiştir.