5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Paramanyetik kontrast madde ATC kodu: V08CA09

Etki mekanizması:

GADOVIST, manyetik rezonans görüntülemesinde kullanılan paramanyetik bir kontrast maddedir. Kontrast artırıcı etkiden sorumlu olan gadobutrol, gadolinyum (III) ile makrosiklik ligand dihidroksi-hidroksimetilpropil-tetraazasiklododesan-triasetik asit’ten (butrol) oluşan nötral (noniyonik) bir komplekstir.

Proton manyetik rezonans görüntülemede T1-ağırlıklı tarama sekansları kullanıldığında, eksite atomik çekirdeklere ilişkin spin-lattice relaksasyon zamanında gadolinyum iyonu tarafından indüklenen kısalma sinyal yoğunluğunda artışa, dolayısıyla da bazı dokuların görüntü kontrastında artışa yol açar. T2 ağırlıklı sekanslarda gadolinyumun yüksek manyetik momentinin ve yüksek konsantrasyonlarda (bolus enjeksiyonu sırasında) bölgesel manyetik alan dalgalanmalarını indüklemesi sinyal azalmasına neden olur. Farmakodinamik etkiler:

Gadobutrol düşük konsantrasyonlarda dahi relaksasyon zamanlarında belirgin kısalmaya neden olur. pH 7, 0.47 T manyetik alan gücü ve 40°C’de relaksivite (r1) -plazmadaki protonların spin-örgü relaksasyon süresi (T1) üzerindeki etkilerinden belirlenen- yaklaşık 5.6 l/(mmol sn) ve relaksivite (r2) -spin-spin relaksasyon süresi (T2) üzerindeki etkilerinden belirlenen- yaklaşık 6.5 l/mmol sn’dir). Relaksivite manyetik alanın gücüne ancak hafif bir bağımlılık gösterir.

Makrosiklik ligand, paramanyetik gadolinyum iyonu ile in vivo ve in vitro stabilitesi (termodinamik stabilite sabiti) son derece yüksek, stabil bir kompleks oluşturur. Gadobutrol suda çözünürlüğü yüksek, partisyon katsayısı n-butanol ve pH 7.6’daki tampon arasında 0.006 olan son derece hidrofilik bir bileşiktir. Herhangi bir enzimi inhibe etme özelliği göstermez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Gadobutrol organizmada diğer yüksek hidrofilik biyolojik olarak inert, böbrekten atılan (örneğin mannitol veya insülin gibi) bileşikler gibi davranır.

Emilim:

İntravenöz uygulandığı için uygulanabilir değildir. Dağılım:

Gadobutrol hücre dışı alanda hızla dağılır. Proteinlere bağlanma ihmal edilebilir.

0.1 mmol gadobutrol/kg v.a düzeyindeki bir dozu takiben, enjeksiyondan 2 dakika sonra 0.59 mmol/gadobutrol/l plazma ve 0.3 mmol gadobutrol /l plazma 60 dakika p.i. ölçülmüştür.

Hayvanlar ile yapılan araştırmalar:

Sıçanlarda gadobutrolün intakt kan-beyin bariyerini geçmediği gösterilmiştir.

Tavşanlarda plasental geçiş önemsizdir ve fetüslerde uygulanan dozun % 0.01’i saptanmıştır. Emziren sıçanlarda, toplam uygulanan dozun %0.01’inden azı anne sütüne geçmiştir. Sıçanlarda, oral uygulama sonrası emilim son derece düşüktür ve idrarla atılan doz fraksiyonu temelinde % 5 kadardır. Enterohepatik dolaşım gözlenmemiştir.

Biyotransformasyon: Gadobutrol metabolize olmaz.

Eliminasyon:

Gadobutrol plazmadan 1.81 saatlik (1.33 - 2.13 saat) bir ortalama yarı ömür ile elimine edilir. Gadobutrol böbrekler tarafından değişmemiş bir biçimde itrah edilir. Ekstrarenal eliminasyon ihmal edilebilir düzeydedir.

Sağlıklı insanlarda gadobutrolün renal klerensi 1.1 ila 1.7 ml dak.-1’dir ve bu nedenle inulinin renal klerensi ile benzer olup gadobutrolün glomerüler filtrasyon ile elimine edildiğini gösterir. İntravenöz uygulamadan sonraki 2 saat içerisinde verilen dozun % 50’si itrah olur. Gadobutrol 24 saat içinde bütünüyle itrah edilir. % 0.1’den azı feçes ile itrah edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Gadobutrolün insandaki farmakokinetikleri doz orantısal (ör, Cmaks, EAA) ve dozdan bağımsızdır (ör, Vss, t1/2).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Böbrek fonksiyonundaki yaşa koşut fizyolojik değişikliklere bağlı olarak, sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) sistemik maruziyet sırasıyla yaklaşık %33 (erkekler) ve %54 (kadınlar) oranında, terminal yarılanma ömrü ise yaklaşık %25 (erkekler) ve %35 (kadınlar) oranında artmıştır. Uygulanan dozun idrarda saptanması tüm gönüllülerde 24 saat sonunda eksiksizdir, yaşlı ve yaşlı olmayan sağlıklı gönüllüler arasında hiçbir fark saptanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Santral sinir sisteminin, böbrek ve karaciğerin kontrastlı MR görüntülemesi veya kontrastlı MR anjiyografidesi için planlanan tek doz faz I/III çalışması 140 pediyatrik hastada (2-17 yaş arası) yürütülmüştür. 6 yaş üzeri çocuklarda gadobutrolün genel farmakokinetik profilinin erişkinlerdekine benzer olduğu görülmüştür.

Toplam klerens (CLtot),eğri altında kalan alan (EAA) ve dağılım hacmi (V) gibi farmakokinetik parametreler vücut ağırlığının artışı ile artmıştır. Farmakokinetik üzerine yaş ve cinsiyetin ilave bağımsız etkisi bulunmamıştır. Enjeksiyondan sonra 6 saat içerisinde idrar ile atılan gadobutrol miktarı uygulanan dozun %77’si (ortalama) olup pediyatrik popülasyonda da gadobutrolün hızlı renal atılımı saptanmıştır.

Renal yetmezlik:

Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gadobutrolün serum yarılanma ömrü, azalan glomerüler filtrasyon nedeni ile uzamaktadır.

Ortalama terminal yarılanma ömrü orta düzeyli yetersizliği olan hastalarda (80>CLcr>30 ml/dak) 5.8 saate, diyaliz görmeyen şiddetli yetersizliği olan hastalarda (CLcr<30 ml/dak) ise 17.6 saate uzamıştır.

Serum klerensi orta düzeyli yetersizliği olan hastalarda ((80>CLcr>30 ml/dak) 0.49 ml/dak/kg’a, şiddetli yetersizliği olan hastalarda (CLcr<30 ml/dak) ise 0.16 ml/dak/kg’a gerilemiştir.

Hafif ya da orta derecede renal yetmezliği olan hastalarda tam idrar itrahı 72 saat içerisinde gerçekleşmektedir. Ağır renal yetmezliği olan hastalarda uygulanan dozun en azından % 80’i 5 gün içerisinde idrarla itrah edilir. Renal fonksiyon ağır bir şekilde kısıtlı ise hemodiyaliz tedavisi gerekli olabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite, genotoksisite ve temasa duyarlılık potansiyeli gibi konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Sistemik tolerans

Hayvanlarda tekrarlanan günlük i.v. uygulamayı takiben yapılan deneysel sistemik tolerans çalışmalarında insanda tek doz diagnostik GADOVIST kullanımını engelleyecek bir sonuç çıkmamıştır. Akut toksisite çalışmalarının sonuçları temelinde, GADOVIST ile akut intoksikasyon riski mümkün görünmemektedir.

Üreme toksisitesi

Üreme toksikolojisi çalışmalarında tekrarlanan intravenöz doz, sıçanlarda ve tavşanlarda, embriyon gelişimiminde yavaşlamaya ve sıçanlarda, tavşanlarda ve maymunlarda; insanlardaki diagnostik dozun 8 ila 16 katı (vücut yüzey alanına göre) ya da 25-50 katı dozlarda (vücut ağırlığına göre) embriyoletalite artışına neden olmuştur. Ayrıca tek bir uygulamanın bu etkilere neden olup olmayacağı bilinmemektedir.

Organogenez sırasında, vücut yüzey alanı temelinde insanlar için önerilen tek dozun 1 (sıçan ve maymunlar) veya 5 katı (tavşanlar) düzeyde ya da vücut ağırlığı temelinde önerilen tek dozun 6 katı (maymunlar) ya da 15 katı (sıçanlar ve tavşanlar) düzeyde tekrarlayan biçimde verildiğinde GADOVIST embriyotoksik bulunmamıştır.

GADOVIST insanlardaki tanısal dozun 8 ila 31 katı (vücut yüzey alanı temelinde) veya 25 ila 100 katı (vücut ağırlığı temelinde) düzeyde sıçan, tavşan ve maymunlara organogenez sırasında tekrarlayan biçimde uygulandığında teratojenik bulunmamıştır. Genotoksisite

GADOVIST’in in vivo ve in vitro genotoksik etkiler (gen, kromozomal, genom mutasyon testleri) üzerindeki çalışmaları, mutajenik bir potansiyele dair bir bulgu vermemiştir. GADOVIST’in tümörogenik potansiyeli üzerine çalışma gerçekleştirilmemiştir. Zira GADOVIST genotoksik özellikler ve hızlı büyüyen dokularda hiçbir toksik etki göstermediğinden gerekli görülmemiştir.

Lokal tolerans ve kontakt duyarlılık potansiyeli

GADOVIST’in tek doz, tekrarlanan i.v. ve tek doz intraarteriyel uygulamalarını takiben yapılan deneysel lokal tolerans çalışmalarında ters bir lokal etkiye dair bir bulguya rastlanmamıştır.

GADOVIST’in tek doz, tekrarlanan tek doz paravenöz, subkutan ve intramüsküler uygulamaları takiben yapılan deneysel lokal tolerans çalışmalarında, istenmeden paravenöz uygulama yapıldığında hafif lokal toleranssızlık reaksiyonları olabileceğini göstermiştir.

Tek bir paravenöz, subkütan ve ayrıca intramüsküler uygulamayı takiben deneysel lokal tolerans çalışmaları dikkatsiz paravenöz uygulama sonrası uygulama yerinde hafif lokal toleranssızlık reaksiyonlarının meydana gelebileceğini göstermiştir.

Temas hassasiyeti üzerine çalışmalar GADOVIST’in hassasiyet potansiyeli ile ilgili hiçbir belirti vermemiştir.

Güvenlik farmakolojisi

Uygulanan doza bağlı olarak klinik öncesi kardiyovasküler güvenilirlik farmakolojisi çalışmalarında kan basıncı ve miyokardiyal kontraktilitede geçici artışlar gözlenmiştir. Bu etkiler insanlarda gözlenmemiştir.