İstenmeyen etkiler

GALİPTİN MET ile yapılmış terapötik klinik çalışma yoktur. Ancak GALİPTİN MET’in birlikte uygulanan vildagliptin ve metformine biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (bkz Bölüm

5.2). Burada sunulan veriler, vildagliptinin metformine eklenmiş olduğu vildagliptin ve metforminin birlikte uygulanmasına ilişkindir. Metforminin vildagliptine eklendiği çalışma yoktur.

Burada sunulan veriler, serbest ya da sabit doz kombinasyonu olarak vildagliptin ve metformin uygulamasına ilişkindir.

Advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin kesilmesini gerektirmeyen hafif ve geçici reaksiyonlar olmuştur. Advers reaksiyonlar ile yaş, etnik köken, maruziyet süresi ve günlük doz arasında bir ilişki saptanmamıştır.

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit de dahil olmak üzere) olguları bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir, klinik sekel kalmamış ve karaciğer fonksiyon testleri tedavi sonlandırıldıktan sonra normal-düzeyi ere dönmüştür. Kontrollü monoterapi ve 24 haftaya kadar sürebilen ilave tedavi çalışmalarından elde edilen verilerinde, ALT veya AST 2.5 x normalin üst sınırı (ULN) yükselmelerinin (en az 2 ardışık ölçümde veya son tedavi vizitinde mevcut, şeklinde sınıflandırılmıştır) görülme insidansı, günde bir defa 50 mg vildagliptin, günde iki defa 50 mg vildagliptin ve tüm karşılaştırma ilaçlan için sırasıyla %0.2, %0.3 ve %0.2 olarak bulunmuştur. Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir, progresif değildir ve kolestaz veya sanlıkla bağlantısızdır.

Vildagliptin ile kontrollere benzer bir oranda, nadir anjiyoödem vakalan bildirilmiştir. Vakalann büyük çoğunluğu vildagliptin bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACE inhibitörü) ile kombinasyon olarak uygulandığında bildirilmiştir. Olayların büyük çoğunluğu hafif şiddette olmuş ve devam eden vildagliptin tedavisi sırasında ortadan kalkmıştır.

Çift kör çalışmalarda metformine ek tedavi olarak ve monoterapi olarak vildagliptin uygulanan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar aşağıdaki sistem organ sınıfına göre ve mutlak sıklıkları ile verilmiştir. Advers reaksiyonların sıklığı; çok yaygm (> 1/10); yaygm (> 1/100, <1/10); yaygm olmayan (> 1/1,000, <1/100); seyrek (>1/10,000, <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemeyen) olarak tanımlanmıştır. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddilik derecesine göre sıralanmıştır.

Çift kör çalışmalarda metformin artı plasebo’ya kıyaslanan metformine ek tedavi olarak günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=208)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygm:

Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm:

Titreme, baş ağrısı, sersemlik

Yaygm olmayan:

Yorgunluk

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm:

Bulantı

Günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu grubunda ya da plasebo ve metformin kombinasyonu grubunda advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılan hiçbir hasta olmamıştır.

Klinik çalışmalarda hipoglisemi insidansı, metformin ile kombinasyon şeklinde günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda yaygm (%1), plasebo + metformin alan hastalarda ise yaygm olmayan (%0.4) şeklinde bildirilmiştir. Vildagliptin kollarında şiddetli hipoglisemik olay bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda metformin tedavisine vildagliptin 100 mg/gün eklendiğinde, vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla +0.2 kg ve -1.0).

2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin metformin tedavisine eklendiğinde ilave güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Vildagliptin metforminle başlangıç kombinasyon tedavisi olarak incelendiğinde ilave güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir

Metformin ve SU ile kombinasyon:

Vildagliptin + metformin + glimepirid tedavi grubunda advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamışken; bu oran plasebo + metformin + glimepirid tedavi grubunda %0.6 olmuştur.

Hipoglisemi insidansı her iki tedavi grubunda yaygm bulunmuştur (vildagliptin + metformin + glimepirid için %5.1 karşısında plasebo + metformin + glimepirid grubu için %1.9). Vildagliptin grubunda bir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu görülmüştür (vildagliptin grubunda +0.6 kg ve plasebo grubunda -0.1 kg).

Metformin ve bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde günde iki kez vildagliptin 50 mg alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=157)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygm:

Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm:

Sersemlik, titreme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygm:

Hiperhidroz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm:

Asteni

İnsülin ile kombinasyon

Eşzamanlı metforminli veya metforminsiz insülin ile kombinasyon olarak günde iki kez 50 mg vildagliptinin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, advers olaylar nedeniyle çalışmalardan ayrılmaların genel insidansı, vildagliptin tedavi grubunda %0.3 iken plasebo grubunda çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.

Hipoglisemi insidansı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur (vildagliptin grubunda %14.0 iken, plasebo grubunda %16.4). Vildagliptin grubunda 2 hasta, plasebo grubunda ise 6 hasta şiddetli hipoglisemik olay bildirmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu belirlenmiştir, (başlangıca göre değişiklik vildagliptin grubunda + 0.6 kg iken, plasebo grubunda herhangi bir değişiklik olmamıştır).

Çift kör çalışmalarda insülin ile kombinasyon halinde (metformin ile ya da metforminsiz) günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=371)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygm:

Kan şekerinde düşüş

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm:

Baş ağrısı, üşüme hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm:

Bulantı, gastroözofageal reflü hastalığı

Vildagliptin :

Çift kör çalışmalarda monoterapi şeklinde günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=l 855)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek:

Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygm olmayan:

Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm:

Sersemlik

Yaygm olmayan:

Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygm olmayan:

Periferik ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm olmayan:

Kabızlık

Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları

Yaygm olmayan:

Artralji

Kontrollü monoterapi çalışmalarında advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmaların genel insidansı günlük 100 mg dozlarında vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda (%0.3) plasebo (%0.6) veya komparatörlerle (%0.5) tedavi edilenlere kıyasla daha yüksek olmamıştır.

Karşılaştırmalı kontrollü monoterapi çalışmalarında hipoglisemi sık görülmemiş ve günlük 100 mg vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda %0.4 oranında (1,855’de 7) görülürken, aktif karşılaştırma ilacı veya plasebo ile tedavi edilen gruplardaki hastalarda %0.2 (1,082’de 2) oranında görülmüş ve ciddi veya şiddetli olay bildirimi olmamıştır.

Klinik çalışmalarda vildagliptin 100 mg/gün monoterapi olarak verildiğinde vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0.3 kg ve -1.3 kg).

2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin monoterapisi ile güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin :

Merformin bileşeni için bilinen advers reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek:

B,„ vitamini emiliminde azalma ve laktik asidoz1

12

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm:

Metalik tad

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygm :

Bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek:

Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya hepatit2

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek:

Eritem, prurit, ürtiker gibi cilt reaksiyonları

*Uzun dönem metformin ile tedavi gören hastalarda çok nadir olarak genellikle klinik önemi olmayan B12 vitamininin emiliminde ve semm düzeylerinde bir düşüş gözlenmiştir. Bir hasta megaloblastik anemi ile geldiğinde bu tür bir etiyolojinin değerlendirilmesi önerilir.

**Metforminin kesilmesi ile iyileşen izole karaciğer fonksiyon testi anormalliği veya hepatit vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal istenmeyen etkiler en sık tedavinin başlangıcında görülür ve çoğu olguda kendiliğinden düzelir. Bunları önlemek için metforminin yemekte veya yemekten sonra 2 günlük 2 doz şeklinde alınması önerilir. Dozda yavaş bir artış yapılması da gastrointestinal tolere edilebilirliği artırabilir.

Pazarlama sonrası deneyim

Pazarlama sonrası deneyim süresince aşağıdaki ilave istenmeyen etkiler rapor edilmiştir.:

• İlacın kesilmesi ile geri dönen nadir hepatit vakaları ve anormal karaciğer fonksiyon testleri olan vakalar* (bkz bölüm 4.4)