Plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları

Başlangıçtaki ortalama HbAlc (%)

24. haftada HbAıc düzeylerinde gözlenen başlangıca göre ortalama değişim (%)

24. haftada HbAıc düzeylerinde plaseboya göre düzeltilmiş ortalama değişim (%) (%95 CI)

Çalışma 2301: günde iki kez Vildagliptin 50 mg (N=90)

8.6

-0.8

-0.5* (-0.8,-0.1)

Çalışma 2384: günde iki kez Vildagliptin 50 mg (N=79)

8.4

-0.7

-0.7* (-1.1,-0.4)

* p< 0.05, plasebo karşısında

Ek tedavi / Kombinasyon çalışmaları

Çalışma 2303: günde iki kez 50 mg Vildagliptin + metformin (N= 143)

8.4

-0.9

-1.1* (-1.4,-0.8)

Çalışma 2305: günde bir kez 50 mg Vildagliptin + glimeprid (N=132)

8.5

-0.6

-0.6* (-0.9, -0.4)

Çalışma 2304: günde iki kez 50 mg Vildagliptin + pioglitazon (N=136)

8.7

-1.0

-0.7* (-0.9, -0.4)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Aç kamına alınan vildagliptin, hızla emilir ve doruk plazma konsantrasyonuna 1,7. saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması pik plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasını geciktirerek 2.5 saate çıkarır; diğer yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan) değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması Cmaks değerinin azalmasına yol açar (%19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlı olmadığından GALVUS besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım %85’tir.

Dağılım:

Vildagliptin’in plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (%9.3) ve vildagliptin, plazma ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulama sonrası kararlı durumda, vildagliptinin ortalama dağılım hacmi (Vss) 71 litredir; bu durum ekstravasküler bir dağılıma işaret etmektedir.

Vildagliptin, insanlarda başlıca dozun %69’u metabolize edilerek vücuttan uzaklaştırılır. Siyano kısmının hidrolizi sonucunda oluşan temel metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve dozun %57’sini oluşturur; bunu, amid grubunun hidroliz ürünü izler (dozun %4’ü). İnsan böbrek mikrozomları üzerinde gerçekleştirilen in vitro çalışmalardan elde edilen veriler, böbreklerin, vildagliptinin temel inaktif metaboliti LAY151’in hidrolizine katkıda bulunan en önemli organlardan biri olabileceğine işaret etmektedir. DPP-4 enziminin bulunmadığı sıçanlar üzerinde yapılan bir in vivo çalışmada, DPP-4’ün vildagliptin hidrolizine kısmen katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Vildagliptin, sitokrom P450 enzimleriyle neredeyse hiç metabolize olmaz. Bu nedenle, vildagliptinin metabolik klirensinin CYP 450 inhibitörleri ve/veya indüktörlerinden olan ilaçlardan etkilenmesi beklenmemektedir. Vildagliptinin sitokrom P450 enzimlerinin inhibisyonuna veya indüksiyonuna yol açmadığı in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Bu nedenle, vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ya da CYP 3A4/5 ile metabolize olan diğer ilaçların metabolik klirensini etkilemesi olasılığı yoktur.

Eliminasyon:

[14C]-vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %85’i idrarla atılır ve dozun %15’i dışkıda geri kazanılır. Oral uygulamadan sonra dozun %23’ü, değişikliğe uğramamış vildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklı gönüllülere intravenöz yolla verilen vildagliptinin total plazma ve böbrekteki klirensi, sırasıyla saatte 4 litre ve saatte 13 litre olarak ölçülmüştür. İntravenöz uygulama sonrası ortalama eliminasyon yarı-ömrü, yaklaşık 2 saattir. - Oral uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü ise yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Vildagliptinin Cmaks değeri ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapotik doz sınırları içerisinde, kullanılan dozla hemen hemen orantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan gönüllülerde ve son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında, normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerle karşılaştırıldığında vildagliptine sistemik maruziyet artmıştır (Cmaks %8 ila %66; AUC %32 ila %134). İnaktif metabolite (LAY151) maruziyet böbrek yetmezliğinin şiddetinin artmasıyla yükselmiştir (AUC 1.6 ila 6.7 kat). Vildagliptine maruziyetteki değişikliklerle böbrek yetmezliğinin şiddeti arasında bir korelasyon bulunmamıştır; diğer yandan inaktif metabolite maruziyetteki değişikliklerle korelasyon mevcuttur. Vildagliptinin eliminasyon yarı ömrü böbrek yetmezliğinden etkilenmemiştir. Hafif şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir. Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ya da son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında önerilen vildagliptin dozu günde bir kere 50 mg’dır (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi, Child-Pugh skorlamasına göre hafif, orta derecede ve ileri derecede (hafif için 6, ileri derece için 12

puan aralığında) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılarak incelenmiştir. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda tek bir vildagliptin (100 mg) dozundan sonra maruziyet azalmış (sırasıyla %20 ve %8), ileri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ise maruziyet %22 artmıştır. Vildagliptin maruziyetindeki maksimum değişiklik (azalma ya da artma) yaklaşık ~%30 dolaylarında olduğundan, klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Karaciğer hastalığının şiddetiyle, vildagliptin maruziyetindeki değişiklikler arasında korelasyon belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:

Bu hastalara ait herhangi bir farmakokinetik veri yoktur.

Yaslılar:

Sağlıklı genç gönüllülerle (18-40 yaş arası) karşılaştırıldığında, sağlıklı yaşlı gönüllülerde (70 yaş ve üzeri), vildagliptine (günde bir kez 100 mg) maruziyet değeri %32 artmıştır; aynı zamanda pik plazma konsantrasyon değeri de %18 oranında yükselmiştir. Diğer yandan, bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir. Çalışılan yaş gruplarında DPP-4’ün vildagliptin tarafından inhibisyonu yaştan etkilenmez.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir. DPP-4’ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg’lık dozda (Cmaks temel alındığında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde, akciğerlerde köpüksü alveoler makrofaj birikimi gözlenmiştir. Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg olarak (EAA temel alındığında insandaki maruziyetin 5 katı), farelerde ise 750 mg/kg olarak (insandaki maruziyetin 142 katı) saptanmıştır.

Köpeklerde, özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmediği düzey saptanmamıştır.

Vildagliptin, genotoksisite için uygulanan konvansiyonel in vitro ve in vivo testlerde mutasyonlara neden olmamıştır.

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, fertilitede, üreme performansında ya da erken embriyonik gelişimde vildagliptine bağlı herhangi bir bozukluğa dair kanıt bulunamamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fötal toksisite değerlendirmesi yapılmıştır. Sıçanlarda anne hayvanın azalan vücut ağırlığı parametreleriyle ilişkili olarak yüzen - kaburga insidansında artış gözlenmiş, herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 75 mg/kg olarak saptanmıştır (insandaki maruziyetin 10 katı). Tavşanlarda, gelişme sürecindeki gecikmeye işaret eden iskelet varyasyonları ve fötal ağırlıkta azalma, yalnızca anne hayvanda şiddetli toksisite durumunda gözlenmiştir; etki gözlenmeyen doz 50 mg/kg ile olarak saptanmıştır (insandaki maruziyetin 9 katı). Sıçanlarda, doğum öncesi ve doğum sonrası gelişimle ilgili bir çalışma yapılmıştır. Anne hayvanda >150 mg/kg dozlarda görülen toksisite ile ilişkili olarak anormallikler gözlenmiştir; bu anormallikler, Fİ jenerasyonunda motor aktivitede azalma ve vücut ağırlığında geçici bir azalmayı içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinoj eni site çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg’a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilen oral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin kullanımına bağlanabilecek hiçbir artış görülmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinoj eni site çalışması da fareler üzerinde gerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1000 mg/kg’a kadar çıkabilen oral dozlar uygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı) ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinom insidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve onun başlıca metabolitinin genotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde ortaya çıkması ve tümörlerin yüksek sistemik maruziyet oranlarında ortaya çıkmış olması göz önüne alındığında, farelerde tümör insidansının artmasının, insanlar için anlamlı bir riski ifade etmediği düşünülmüştür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında, >5 mg/kg/gün dozlar deri lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller, ayaklar, kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. (100 mg dozda insanlardaki EAA maruziyet düzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) 5 mg/kg/gün dozunda deride yalnızca kabarmalar gözlenmiştir. Bu lezyonlar, tedavinin devam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkili olmadıkları saptanmıştır. (100 mg dozda insanlardaki EAA maruziyet düzeyinin yaklaşık olarak 3 katına eşdeğer) >20 mg/kg/gün dozlarda, histopatolojik değişikliklerle uyumlu deri döküntüsü, soyulma, kabuklanma ve kuyrukta yaralar - gözlenmiştir. >80 mg/kg/gün dozlarda kuyrukta nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda, 4 haftalık iyileşme periyodunda deri lezyonlannın ortadan kalkmadığı görülmüştür.