5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX12

Gabapentinin kesin etki mekanizması bilinmemektedir.

Gabapentin, nörotransmiter GABA’ya (gama-aminobutirik asit) yapısal olarak benzemektedir. Ancak, etki mekanizması valproat, barbitüratlar, benzodiazepinler, GABA transaminaz inhibitörleri, GABA uptake inhibitörleri, GABA agonistleri ve GABA ön ilaçlan dahil olmak üzere GABA sinapsları ile etkileşen diğer aktif maddelerinkinden farklıdır.

Gabapentin için bağlanma bölgesinin, voltaja duyarlı kalsiyum kanallannın alfa2
-delta alt ünitesi olduğu saptanmıştır.

Klinik konsantrasyonlarda gabapentin, GABAa, GABAb, benzodiazepin, glutamat, glisin veya N-metil-d-aspartat reseptörleri dahil olmak üzere beyindeki diğer ilaç veya nörotransmiter reseptörlerine bağlanmaz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, doruk plazma gabapentin konsantrasyonlan 2-3 saat içinde gözlenir. Gabapentinin biyoyararlanımı doz artışı ile azalır. 300 mg’lık gabapentinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 60’tır. Yemeklerle birlikte alınması, gabapentinin farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak önemli bir etki oluşturmaz.

Gabapentinin farmakokinetikleri tekrarlanan doz uygulamasından etkilenmez. Klinik çalışmalarda plazma gabapentin konsantrasyonlan genellikle 2 jag/ml ve 20 \xg!m\
arasında olmasına rağmen, bu konsantrasyonlar güvenliliğın veya etkililiğin tahmin edilmesini sağlamamıştır.

Dağılım:

Gabapentin, plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi 57.7 litredir. Epilepsili hastalarda, beyin-omurilik sıvısındaki gabapentin konsantrasyonu, kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarının yaklaşık % 20’sidir. Gabapentin süt veren kadınlarda anne sütüne geçmektedir.

Biyotransformasvon:

İnsanlarda gabapentinin metabolizmasıyla ilgili herhangi bir kanıt yoktur. Gabapentin ilaç metabolizmasından sorumlu hepatik karma fonksiyon oksidaz enzimlerini indüklemez.

Eliminasyon:

Gabapentin, renal atılım ile değişmeden elimine edilir. Gabapentinin eliminasyon yanlanma ömrü dozdan bağımsız olup ortalama 5-7 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Gabapentinin biyoyararlanımı doz artışı ile azalır. Eliminasyon farmakokinetikleri en çok doğrusal farmakokinetik ile tanımlanır. Kararlı durum plazma gabapentin konsantrasyonlan tek-doz verilerden tahmin edilebilir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaşlı hastalarda ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, gabapentinin plazma klerensi azalır. Gabapentinin eliminasyon-hız sabiti, plazma klerensi ve renal klerensi direkt olarak kreatinin klerensi ile orantılıdır.

Gabapentin hemodiyaliz ile plazmadan uzaklaştınlır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya hemodiyaliz uygulanan hastalarda doz ayarlaması önerilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez:

Gabapentin, iki yıl süreyle 200, 600 ve 2000 mg/kg/gün’lük dozlarda farelere ve 250, 1000 ve 2000 mg/kg/gün’lük dozlarda sıçanlara verilmiştir. En yüksek dozda sadece erkek sıçanlarda pankreatik hücre tümörlerinin sıklığında istatistiksel olarak önemli bir artış görülmüştür. 2000 mg/kg’lık dozda sıçanlardaki doruk plazma ilaç konsantrasyonlan 3600 mg/gün’ lük dozun verildiği insanlardaki plazma konsantrasyonlanndan 10 kat daha yüksektir. Erkek sıçanlardaki pankreatik hücre tümörleri düşük derecede kötü huyludur, hayatta kalmayı etkilememiştir ve çevredeki dokulara yayılmamıştır. Erkek sıçanlardaki bu pankreatik hücre tümörlerinin insanlardaki karsinojenik riskle olan ilişkisi henüz belirlenmemiştir.

Mutajenez:

Gabapentin, genotoksik potansiyel göstermemiştir. Bakteriyel veya memeli hücreleri kullanılarak yapılan standart deneylerde in vitro
olarak mutajenik olmamıştır. Gabapentin, in vitro
veya in vivo
olarak memeli hücrelerdeki yapısal kromozom sapmalannı ve sıçanlann kemik iliğindeki mikronukleus oluşumunu indüklememiştir.

Fertilite bozukluğu:

2000 mg/kg’a kadar (mg/m2 bazmda maksimum günlük insan dozunun yaklaşık beş katı) dozlarda sıçanlardaki fertilite veya üreme üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir.

Teratojenez:

Gabapentin, 3600 mg’lık günlük insan dozunun sırasıyla 50, 30 ve 25 katma kadar olan dozlarda (mg/m bazmda günlük insan dozunun sırasıyla 4, 5 veya 8 katı) fare, sıçan veya tavşan yavrularındaki şekil bozukluklarının sıklığını artırmamıştır. Gabapentin, kemirgenlerdeki kafatası ve vertebranın geciken ossifıkasyonunu indüklemiştir ve fetal gelişimde yavaşlama gözlenmiştir. Bu etkiler gebe farelere organojenezis sırasında 1000 veya 3000 mg/kg/gün’lük oral dozlar verildiğinde ve gebelik sırasında 500, 1000 veya 2000 mg/kg’lık dozların verildiği sıçanlarda oluşmuştur. Bu dozlar mg/m2 bazmda 3600 mg’lık insan dozunun yaklaşık 1-5 katıdır.

500 mg/kg/gün’lük dozun verildiği gebe farelerde herhangi bir etki gözlenmemiştir (mg/m bazmda günlük insan dozunun yaklaşık Vi’si)

Bir fertilite ve genel üreme çalışmasında 2000 mg/kg/gün, bir teratoloji çalışmasında 1500 mg/kg/gün ve bir perinatal ve postnatal çalışmada 500, 1000 ve 2000 mg/kg/gün’lük dozlann verildiği sıçanlarda hidroüreter ve/veya hidronefroz sıklığında bir artış gözlenmiştir. Bu bulgulann önemi bilinmemektedir, ancak gelişmedeki gecikme ile ilişkili bulunmuştur. Bu dozlar mg/m2 bazında 3600 mg’lık İnsan dozunun yaklaşık 1-5 katıdır.