5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Biguanid ATC Kodu: A10BA02

Metformin antihiperglisemik etkileri olan bir biguaniddir, hem bazal hem de postprandiyal plazma glukozunu düşürür. İnsülin salgılamasını uyarmaz ve bu sebeple hipoglisemiye neden olmaz.

Metformin etkisini 3 mekanizma yoluyla gösterir:

1-Glukoneojenez ve glikojenoliz inhibe edilerek karaciğerde glukoz üretiminin azaltılması

2-İnsülin duyarlılığını arttırarak kaslarda periferik glukoz alımının ve kullanımının gelişmesi

3-İntestinal glukoz absorbsiyonunun azalması.

Metformin, glikojen sentezi üzerine etki ederek intraselüler glikojen sentezini harekete geçirir. Metformin membran glukoz taşıyıcılarının (GLUT) transport kapasitesini arttırır. Glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak hemen salımlı metforminin insanlarda lipid metabolizması üzerinde faydalı etkileri vardır. Bu durum, orta veya uzun süreli kontrollü klinik çalışmalarda görülmüştür. Hemen salımlı metformin, toplam kolesterolü, LDL kolesterolünü ve trigliserid düzeyleri azaltır. Uzatılmış salımlı formülasyonda benzer bir etkinlik görülmemiştir, bunun muhtemel nedeni akşam uygulamasıdır ve trigliseridlerde artış meydana gelebilir.

Klinik etkinlik:

Prospektif randomize (UKPDS) çalışma, diyet yetmezliğinin ardından ilk seçenek tedavisi olarak hemen salımlı metformin ile tedavi edilmiş aşırı kilolu tip 2 diyabetik hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararını göstermiştir. Başarıyla sonuçlanmayan sadece diyet uygulamasından sonra metformin ile tedavi edilmiş aşırı kilolu hastaların sonuçlarının analizi şöyledir:

•Metformin grubunda (29.8 vaka 1000 hasta yılı) sadece diyete kıyasla (43.3 vaka 1000 hasta yılı), p=0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına kıyasla (40.1 vaka 1000 hasta yılı), p=0.0034 diyabet ile ilgili komplikasyonların mutlak riskinde önemli azalma.

•Mutlak diyabet ile ilgili mortalite riskinde önemli indirgenme. Metformin 7.5 vaka/1000 hasta yılı, sadece diyet 12.7 vaka/ 1000 hasta yılı, p=0.017;

•Mutlak genel mortalite riskinde önemli indirgenme. Metformin 13.5 vaka 1000 hasta yılı; sadece diyet 20.6 vaka 1000 hasta yılı (p=0.011), ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi grupları 18.9 vaka 1000 hasta yılı (p=0.021);

•Mutlak miyokardiyal infarktüs riskinde önemli indirgenme. Metformin 11 vaka/1000 hasta yılı, sadece diyet 18 vaka/ 1000 hasta yılı (p=0.01)

Sülfonilüre ile kombinasyon şeklinde ikinci tedavi olarak kullanılan metformin için, klinik sonuçta yarar görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim

Metformin absorbsiyonu, uzatılmış salımlı tabletin bir oral dozundan sonra, hemen salımlı tablete oranla 7 saatlik tmaks ile önemli ölçüde gecikir (hemen salımlı tablet için tmaks 2.5 saat). Kararlı durum olarak, hemen salımlı formülasyona benzerdir, Cmaks ve EAA uygulanan dozda orantısal olarak arttırılmaz. 2000 mg metformin uzatılmış salım tabletlerin tek oral uygulamasından sonra EAA değeri, günde iki kez 1000 mg metformin hemen salımlı tabletlerin uygulanmasından sonra görülen değerle benzerdir.

Metformin uzatılmış salım tabletler için denekler arasındaki Cmaks ve EAA farklılığı metformin hemen salımlı tabletler ile gözlenenle benzerdir.

Uzatılmış salımlı tablet açlık koşullarında uygulandığında, EAA % 30 oranında azalır (Cmaks ve

tmaks etkilenmez).

Uzatılmış salımlı formülasyondan metformin absorbsiyonu yemek bileşimi ile değişmez. Uzatılmış salımlı tabletler olarak 2000 mg metformin dozuna kadar tekrarlanan uygulamadan sonra birikim gözlenmez.

1500 mg’lık metformin uzatılmış salımlı tablet oral uygulamasının ardından, 4-12 saat aralığında ortalama 5.saatte 1193 ng/mL değerinde bir ortalama doruk plazma konsantrasyonu elde edilir. Dağılım

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir. Zamana bağlı olarak eritrositler içine de girer. Kan doruk değeri plazma doruk değerinden daha düşüktür ve yaklaşık olarak aynı sürededir. Kırmızı kan hücreleri genellikle dağılımın ikincil bölünmesini gösterir. Ortalama Vd değeri 63276 L aralığındadır. Biyotransformasyon

Metformin değişmemiş olarak idrardan atılır. İnsanda metabolit görülmemiştir. Eliminasyon

Metforminin böbrek atılımı >400 mL/dakikadır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler salgılama ile elimine edildiğini gösterir. Bir oral dozun ardından, görünen terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, güvenilirlik farmakolojisi ve konvansiyonel çalışmalara dayanarak, yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve toksisitenin artması gibi insanlara hiçbir özel zararının dokunmadığını göstermiştir.