5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Alfa glukozidaz inhibitörü ATC kodu: A10BF01

Etki mekanizması

GLYNOSE Tabletlerin etkin maddesi olan akarboz, mikrobiyal orijinli bir psodotetrasakkarittir.

Akarboz insuline bağımlı ve insuline bağımlı olmayan diyabetin tedavisinde kullanılır.

Test edilen bütün türlerde ince bağırsaklarda aktivitesini gösterir. Akarboz, etkisini incebağırsaklarda disakkarit, oligosakkarit ve polisakkaritlerin parçalanması ile ilgili intestinalenzimleri (a-glukozidaz enzimleri) inhibe ederek gösterir. Böylece doza bağlı olarakkarbonhidratların sindirimi gecikir, en önemlisi glukozun açığa çıkması ve kana karışmasıyavaşlar. Bu etkisi ile akarboz yemeklerden sonra görüen, kan şekeri artışını azaltır.
İncebağırsaklardan glukoz alımımn akarboz ile dengelenmesi sonucu, gerek günlük kan şekerindekioynamalar, gerekse ortalama kan şekeri düzeyi azalır.

Akarboz glikolize hemoglobinin anormal yüksek konsantrasyonlarını düşürür.

Prospektif, randomize, plasebo-kontrollü, çift kör bir çalısmada (3-5 yıl tedavi, ortalama 3.3 yıl)bozulmuş glukoz toleransı* (bkz. 4.1 Terapötik endikasyonlar) tespit edilen 1429 gönüllüde, tip2 diyabet gelişme riski %25 oranında azaltılmıştır. Bu hastalarda miyokard infarktüsü insidansıanlamlı olarak %91 oranında, kardiyovasküler olayların insidansı % 49 oranında azalmıştır.

Bu etkiler, tip 2 diyabetin tedavisinde akarboz ile yapılan 7 plasebo kontrollüçalışmanın (toplam2180 hasta, 1248 akarboz, 932 plasebo) meta-analizi ile doğrulanmıştır. Miyokard infarktüsü riski %64 oranında, kardiyovasküler olayların riski %24 oranında azalmıştır. Her iki değişiklikde istatistiksel olarak anlamlıdır.

5.2.   Farmakokinetik ozellikler

Genel Özellikler

Akarboz farmakokinetiği, sağlıklı gönüllüler üzerinde 200 mg işaretli madde oral yoldanverilerek araştırılmıştır.

Emilim:

Toplam radyoaktivitenin (inhibitör madde ve herhangi bir bozunma ürününün toplamı) ortalama% 35’i 96 saat içinde böbreklerden atıldığından, absorbsiyon derecesinin bu civarda olduğufarzedilmiştir.

Plazmada total radyoaktivite konsantrasyonu iki pik halinde görülmüştür. İlk pik 1.1 ± 0.3 saatsonra 52.2 ± 15.7 ^g/L ortalama akarboz konsantrasyonuna eşdeğerdir. Bu değer

inhibitormaddenin konsantrasyon verileri (2.1 ± 1.6 saat sonra 49.5 ± 26.9 ug/L) ile uyumludur. İkinci pikise ortalama 586.3 ± 282.7 ^g/L konsantrasyona eşdeğer olup, bu değere 20.7 ± 5.2 saatteulaşılmıştır. Total radyoaktivitenin tersine inhibitor maddenin maksimum plazmakonsantrasyonu 10-20 misli düşüktür. Yaklaşık 14-24 saat sonraki daha yüksek olan ikincipikin, ince bağırsakların daha derin kısımlarındaki bakteriyel yolla bozunma ürünlerininabsorbsiyonuna bağlı olduğuna inanılmaktadır.

Biyoyararlanımı sadece % 1-2’dir. Akarboz bağırsakta sadece lokal olarak etki ettiği için, inhibitormaddenin bu son derece düşük sistemik yararlanımı arzu edilir bir özelliktir. Bu nedenle, bu düşü k biyoyararlanımın terapotik etkiyle hiçbir ilişkisi bulunmamaktadır.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde plazma konsantrasyonu grafiğinden hesaplanmış bağıl dağılım hacmi 0.32L/kg’dır ( i.v. dozu, 0.4 mg/ kg vücut ağırlığı).

Biyotransformasyon:

İnhibitör maddenin plazma eliminasyon yarı ömrü dağılım fazı icin 3.7 ± 2.7 saat, eliminasyonfazı icin 9.6 ± 4.4 saattir.

Eliminasyon:

İdrarda bulunan inhibitör maddenin oranı, verilen dozun;% 1.7’si olarak

bulunmuştur.Aktivitenin % 51’i ise 96 saatte feçesle elimine edilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Oral veya intravenöz uygulanmış akarboz ile ilgili akut toksisite çalışmaları fare, sıçan veköpeklerde yapılmıştır. Sonuçlar özet olarak aşağıdaki tabloda verilmiştir.

1 Erkek

2 Dişi

3 65000 SIU (sakkaroz inhibitör unitesi) yaklaşık 1 g ürüne eşdeğerdir.

Bu sonuçlara göre tek oral dozdan sonra akarboz non-toksik olarak tanımlanabilir. 10 g/kg dozdan sonra bile LD50 değeri tayin edilememiştir. Ayrıca herhangi bir türde araştırılan dozlarda zehirlenme belirtileri görülmemiştir.

Madde i.v. uygulamadan sonra pratik açıdan non-toksik bulunmuştur.

Subkronik toksisite

Sıçanlar ve köpekler üzerindeki tolerans çalışmaları 3 ay boyunca yapılmıştır.
Sıçanlardakullanılan akarboz dozları p.o.50-450 mg/kg’dır. Bütün hematolojik ve kimyasal parametreler,akarboz verilmeyen kontrol grubu ile karşılaştırılmış ve değişmeden kaldığı görülmüştür. Sonrasında yapılan histopatolojik araştırmalarda benzer şekilde herhangi bir dozda zarargörülmemiştir.

Köpeklerde ise p.o. 50-450 mg/kg dozlarda kullanılmıştır. Akarboz almayan kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, test maddesine bağlı değişiklikler hayvanın vücut ağırlığında değişim,serumun a-amilaz aktivitesi ve kan üre konsantrasyonunda olmuştur. Tüm doz gruplarında vücutağırlığı değişimi, günde 350 g sabit miktarda yiyecek verildiğinde etkilenmiş ve calışmanın ilk 4haftasında ortalama grup değeri belirgin olarak düşmüştür.
Çalışmanın 5. haftasında yiyecekmiktarı günde 500 g’a çıkarıldığında, hayvanlar aynı ağırlıkta kalmıştır. Ağırlık değişimiterapotik dozu asan miktarlarda akarboz verildiğinde test maddesinin artmış farmakodinamikaktivitesinin yansımasına ve isokalorik yiyecek dengesizliğine (karbonhidrat kaybı) bağlı olarakhızlanmıştır, bu yüzden bu gerçek bir toksik etkiyi temsil etmemektedir. Ürekonsantrasyonundaki hafif artış ağırlık kaybı ile gelişen katabolik metabolizma durumuna bağlıtedavinin dolaylı bir sonucudur. Azalmıs a-amilaz aktivitesi ise artmış farmakodinamik etkininbir işareti olarak değerlendirilmiştir.

Kronik toksisite

Kronik çalışma, köpekler ve kobaylar üzerinde sırasıyla 24 ay, 12 ay ve 80 haftasüreyle yapılmıştır. Kronik uygulamanın etkisini araştırmaya ilave olarak, olası karsinojenik etkiolup olmadığı da takip edilmiştir.

Karsinojenisite

Karsinojenisite etki açısından bir seri çalışma yapılmıştır:

Spraque-Dawley sıçanlarına 24-26 ay 4500 ppm akarboz içeren yiyecek verilmiştir.Uygulamahayvanların belirgin biçimde kötü beslenmesine neden olmuştur.
Çalışmadan özellikle hormona bağlı tümör hızı azalırken, kontrol grubu ile karşılaştırıldıığnda doza bağlı böbrek parankiması tümörleri (adenom, hipernefroid karsinom) görülmüştür.

Daha sonra kotu beslenmeyi önlemek için , glukoz takviyesi yapılan hayvanlarla çalışılmış, 4500ppm akarboz ile birlikte glukoz verildiğinde vücut ağırlığının kontrol grubuna göre %10 düşük olduğu bulunmuştur. Böbrek tümörlerinde ise artış görülmemiştir.

Tekrarlanan çalısma glukoz verilmeden 26 ay uygulanmış ve testis Leydig hücrelerinin selimtümörlerinde artış gözlenmiştir. Glukoz verilen tüm gruplarda glukoz düzeyi bazen patolojikdeğerlere ulaşmıştır (büyük miktarda glukoz alımına bağlı diyabet).

Doğrudan mide tübü ile akarboz uygulamasında vücut ağırlığı kontrol limitleri içindebulunmuştur. Bu çalısma dizaynı ile yükselmiş farmakodinamik aktivite engellenmiştir.
Tümörhızı ise normal bulunmuştur.

Wistar sıçanlarına 80 ay 0-4500 ppm akarboz yiyeceklerin içinde verilmiş veya mide tübü ile uygulanmıştır. Yiyecekle birlikte akarboz verildiğinde ağırlık kaybı gözlenmemiştir. 500 ppm akarboz ile çekum genislemistir. Tümör hızı azalmış ve tümör insidansının arttığına ilişkin bir delil bulunmamıştır.

Kobaylara 80 hafta glukozla birlikte veya glukozsuz 0-4000 ppm akarboz iceren yiyecekverilmiş, en yüksek doz grubundaki hayvanlarda kan glukoz konsantrasyonunun arttığıgörülmüştür. Tümör insidansı ise yükselmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Teratojen etkilerin araştırılması için sıçan ve tavşanlara 0, 30, 120 ve 480 mg/kg dozlarda p.o.
akarboz verilmistir. Sıçanlara gebeliğin 6-15. günleri, tavşanlara ise 6-18. günleri arasında uygulanmıştır. Test edilen dozlarda teratojenik etkiye ilişkin delil bulunmamıştır.

Erkek ve dişi sıçanlarda 540 mg/kg/gün dozlarında fertilite bozulması görülmemiştir.
Sıçanlara fetüs gelişimi ve laktasyon sırasında 540 mg/kg/gün dozuna kadar uygulanmış akarbozun, doğum işlemi veya yavru üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. İnsanlarda gebelik ve emzirme sırasında GLYNOSE kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Mutajenite

Yapılan bir seri mutajenite çalışmasında herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

6. FARMASOTİK ÖZELLİKLER