5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Folik asit ve B₁₂ vitaminli demir(II)-glisin sülfat ATC kodu: B03AE01

İnsan vücudu, 3 ile 5 g demir içerir, çoğunluğu hemoglobine bağlı ( %70) ve değişik hem ve non hem demir enzimlerine (%11) ve depo demiri olarak ferritin ve hemosiderin ( %19) şeklinde bulunur.

Günlük fizyolojik demir kaybı 0.6-1.5 mg.dır ve genellikle besinlerle alınan demirin absorbsiyonu ile belirlenir. Demir eksikliği düodenumdan demir emiliminin artmasına yol açar. Ancak ciddi demir kayıpları ( Örn. kronik kan kaybı), artmış demir ihtiyacı ( hamilelik , büyüme dönemi) sıklıkla besinlerle alınan demir ile karşılanamaz. Ayrıca dengesiz vegeteryan ve düşük kalorili diyet de demir eksikliğine yol açabilir. Demir eksikliği çoğunlukla halsizlik, konsantrasyon eksikliği ve solukluk gibi tipik, demir eksikliğinin derecesinden bağımsız kişiden kişiye değişen ölçüde gelişen semptomlara yol açar.

Demir eksikliği aşamalı olarak gelişir . Vücutta depolanan demir önce kullanılır. Depolar tükendikten sonra(serum ferritin azalması), haematopoiesis azalır (hemoglobin konsantrasyonu düşer) . İyi biyoyararlanımlı demir (II) -glisin- sülfat kompleksi daha büyük miktarlarda verildiğinde var olan bir açık düzeltilebilir. Hemoglobin değeri demir tedavisi sırasında normalleşen ilk parametredir. Demir depoları tedavinin devamı sırasında yenilenir.

İnsan vücudu; erkeklerde 50 mg Fe+²/kg vücut ağırlığı ve kadınlarda 38 mg Fe+²/kg vücut ağırlığı oranında demir içerir. Demir eksikliği, kanama, gıda demirinin yetersiz alımı, emilimi veya kullanımı gibi çeşitli nedenlerden kaynaklanabilir. Yüksek biyoyararlanıma sahip demir (II)-glisin-sülfat-kompleksi demir eksikliğini giderir.

Etki mekanizması Demir

Glisin ile kompleks oluşturmuş demir, dodenumda serbestleşir ve ince barsakta duodenum ve proksimal jejenumda mukozal epitelyum hücrelerinden emilir. Burada non-hem gıda kaynaklarından gelen demir, daha iyi emilen ferröz demire (Fe+²) indirgenir ve hem demirle birlikte hücre metabolizmasına katılır. Hücresel taşıyıcı demirin bir kısmını mitokondriye, bir kısmını ferritin şeklinde depolanmak üzere apoferritine, bir kısmını dolaşımdaki taşıyıcı molekül transferini oluşturmak üzere apotransferrine taşır. İntestinal mukoza hücrelerinde ferritin, alınan demirin ne kadarının emileceğini belirler. Tüm apoferritinler demirle bağlandığında, barsak lümeninden demir emilmez ve feçesle atılır.

Demir, kırmızı kan hücrelerinde, hemoglobinin protein olmayan kısmı olan hem molekülü ile birlikte bulunur. Bu nedenle, demir hücrelerin solunumu ve metabolizması için yaşamsal değeri olan oksijenin ana taşıyıcısıdır. Demir, kas dokusunda myoglobinin yapısında da bulunur.

Demir, hücrelerde glikozun oksidasyonu ile enerji üretilen enzim sistemlerinde yaşamsal öneme sahiptir. Örneğin, yüksek enerjili ATP bağlarını üreten elektron transport sistemlerinin bir parçası olan sitokrom bileşiklerinin yapısına katılır.

Büyüme sırasında pozitif demir dengesi gereklidir. Yeni doğanlarda sadece karaciğerde az bir miktar demir depolanmıştır. Emzirilen bebekler sütten bir miktar demir alırlar. Demir, büyümenin devamlılığı ve özellikle kızlarda adet dönemi için gerekli demir rezervlerinin oluşturulması için gereklidir. Gebelik sırasında, genişleyen kan hacmi nedeniyle artan kırmızı kan hücreleri ve fetüsün karaciğerinde depolanacak demir ihtiyacı nedeniyle kadının demir ihtiyacı oldukça artar. Ayrıca, doğum sırasındaki kan kaybı da ilave demir ihtiyacı doğurur.

Folik asit

Folik asit, B grubu vitaminlerin bir üyesidir. Folik asit, vücutta tetrahidrofolata indirgenir. Tetrahidrofolat, purin ve pirimidin nükleotidlerinin dolayısıyla DNA sentezi dahil çeşitli metabolik işlemlerin bir koenzimidir; ayrıca bazı amino asit dönüşümlerinde ve format oluşumunda ve kullanımında rol alır. Folik asit eksikliğinde megaloblastik anemi ve hiperhomosisteinemi görülebilir. Gebelerde folik asit eksikliği, bebeklerinin düşük doğum ağırlıklı, premature ve/veya nöral tüp defektli olmasına neden olabilir.

Folik asit, gastrointestinal sistemden esas olarak duodenum ve jejunumdan hızla emilir ve değişmeden portal dolaşıma dahil olur.

Folatlar taşıyıcı proteinlere bağlanır ve daha sonra tüm organlara dağılır.

Plazma ve karaciğerde metabolik olarak aktif şekli olan 5-metiltetrahidrofolata çevirilir. Folat metabolitleri enterohepatik dolaşıma girer. Folat anne sütüne geçer.

Vücut ihtiyacının fazlası folat metabolitleri idrarla değişmeden atılır.

B12 vitamini

Bı₂ vitamini (siyanokobalamin) tetrahidrofolik asit rejenerasyonunda önemli bir reaksiyon olan DNA sentezi ve metiyonin oluşumu dahil çeşitli reaksiyonlarda folik asit ile birlikte koenzim olarak yer alır. Bı2 eksikliğinde megaloblastik anemi ve hiperhomosisteinemi görülebilir.

Bı2 vitamininin eritrositlerin olgunlaşmasında da önemli işlevi vardır. Vejetaryenlerde Bı2 vitamini eksikliği görülebileceğinden takviye edilmelidir.

B vitaminleri gastrointestinal sistemden kolayca absorbe olur; ancak malabsorbsiyon durumunda emilim bozulabilir.

B12 vitamini proteinlere yüksek oranda bağlanır.

B₁₂ vitamini hepatik biyotransformasyona uğrar.

B₁₂ vitamininin fazlası safra ile atılır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

GYNOFERRO SANOL etken madde olarak ferroglisinsülfat içeren enterik kaplı pelletler ve folik asit ve Vitamin B₁₂’den oluşan ve hızla çözünen bir tabletin kapsül içinde birarada bulunduğu bir kombine formdur. Kapsül kabuğu, midede çözünür. Pelletler, duodenuma salınıncaya kadar sağlam kalmaktadır. Burada, etken madde olan demir glisin sülfat hızla salınmaktadır. Glisin ile kompleks oluşturmuş demir, duodenum ve proksimal jejenumda mukozal epitelyum hücrelerinden özel bir taşıyıcıya bağlı olarak emilir. Oral olarak alınan folik asit 4 ila 6 saat içerisinde absorbe olmaktadır.

Biyoya.ra.rla.nım:

Demir depoları azalmış hastalarda, sulu demir sülfat çözeltisi referans olarak alındığında bağıl biyoyararlanım oranı %95’tir. Bu oran, %15’lik demir II absorpsiyonuna tekabül eder.

Dağılım:

Mini tablet içeriğindeki folik asit ve vitamin B₁₂ etkin maddeleri kolay dağılır ve serbest hale geçerler.

Demir duodenumun ve ince barsağın mukozal epitelyum hücrelerine özel bir taşıyıcı sistem ile alınır; mukozal ferritin olarak depo edilir veya doğrudan plazmaya transfer edilir.

Biyotransformasyon:

Esas olarak aminoasitlerle kompleks oluşturan demir, başta duodenum ve onu takiben proksimal jejunum olmak üzere, ince bağırsağın mukozal epitelyal hücreleri içine taşınır. Burada daha çözünebilir feröz forma (Fe2+) indirgenmiş heme dışı besin kaynaklarından gelen daha fazla miktarda demir derhal ferrik forma (Fe3+) oksidize edilir ve böylece zaten hazır durumda olan heme demire birlikte hücre metabolizmasına girer. Absorbe eden hücrede demir dağılımının ve transferinin kontrolü çeşitli alıcı maddeler yoluyla gerçekleşir. Demirin yanında refakatçi bulunmadan vücutta dolaşmasına asla izin verilmez. İlk olarak artık tümü ferrik formda olan demir bir ilk intraselüler taşıyıcı molekül tarafından bağlanır ve bu molekül hücrenin metabolik gereksinimleri için demirin bir kısmını mitokondriye götürür. Ardından ilk hücresel taşıyıcı demirin kalanını kişinin o sıradaki demir ihtiyacına bağlı şekilde olağan reseptörlerine ve taşıyıcılarına belirli oranlarda dağıtır: (1) apoferritin, hücrenin özel protein reseptörüdür ve demirle kombinasyon oluşturarak hemen tutunan madde epitelyal ferritini oluşturur; (2) apotransferrin, kanın özel protein reseptörüdür ve demirle kombinasyon oluşturarak dolaşımdaki taşıyıcı madde olan serum transferrini oluşturur. İntestinal mukoza hücrelerinde halihazırda mevcut olan ferritinin miktarı sindirilen demir içinden absorbe edilen ve reddedilen miktarları etkiler. Mevcut tüm apoferritin demire bağlanarak ferritin oluşturmuş olduğu takdirde bağlanma bölgelerine ulaşan ilave tüm demir reddedilir ve ardından bağırsak lümenine geri döndürülerek eliminasyon için feçese atılır.

Eiimina.svon:

Bir miktar dokularda birikebilir ve böbrekler aracılığıyla elimine edilmektedir. Demirin eliminasyonu feçesten olmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut Toksisite:

Fe⁺² tuzları

Fare LD₅₀ :Tek doz oral uygulama sonrası 300-900 mg/kg vücut ağırlığı Sıçan LD50 :Tek doz oral uygulama sonrası 300 ila >2000mg/kg vücut ağırlığı

Folik asit

Fare LD₅₀ :Tek doz oral uygulama sonrası 10 g/kg vücut ağırlığı Kronik Toksisite:

Hayvanlarda özellikle Fe+² tuzlarının kronik toksisitesi üzerine yapılmış çalışma raporlanmamıştır. İnsanlarda zehirlenme belirtileri 20 mg Fe⁺²/kg vücut ağırlığı düşük dozlarında görülebilmektedir. 60 mg Fe+²/kg ve daha yüksek dozlarında ciddi toksik etkiler eşlik etmektedir. 200 ila 400 mg Fe+²/kg vücut ağırlığı dozlarından kaynaklanan zehirlenmeler tedavi edilmediği taktirde ölümle sonuçlanabilmektedir.

Mutajenite:

In vivo memeli hücrelerinde demirin olası mutajenik etkisine ilişkin herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Üreme Toksisitesi:

Hamile kadınlarda yapılan kontrollü çalışmalarda 5 mg’a kadar olan günlük folik asit embriyo veya fetus üzerinde zarara neden olmamaktadır.

Folik asit ile desteklenmiş diyetler nöral tüp defekt riskini azaltmaktadır.

Karsinojenite:

GYNOFERRO SANOL’ün klinik kullanımına uygun kullanılması durumunda mutajenik ve karsinojenik potansiyeli yoktur.