Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Etkileşim çalışmaları aşağıda da belirtildiği gibi 10 mg ve/veya 20 mg tadalafılle birlikte gerçekleştirilmiştir. 10 mg tadalafıl dozunun kullanıldığı bu etkileşim çalışmalarında, yüksekdozlarda klinik olarak ilişkili etkileşimler tamamen hariç bırakılmamaktadır.

Diğer maddelerin tadalafıl üzerindeki etkileri Sitokrom P450 inhibitörleri

Tadalafıl temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 200 mg), tek başına tadalafıl ile elde edilen EAA ve C_maksdeğerlerine kıyasla, tadalafıl (10 mg) maruziyetini (EAA) 2 kat ve Cmaks’ı %15 oranındaartırmıştır. Ketokonazol (günde 400 mg), tek başına tadalafıl ile elde edilen EAA ve C_mak_sdeğerlerine kıyasla, tadalafıl (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve C_mak_sT %22 oranındaartırmıştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörüritonavir (günde iki kez 200 mg), C_mak_sdeğerinde bir değişim olmaksızın, tadalafıl (20 mg)maruziyetini (EAA) iki kat artırmıştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılmamışsa da,sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, itrakonazol ve greyfurtsuyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunların tadalafılin plazmakonsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Sonuçolarak, bölüm 4.8’de listelenen istenmeyen etkilerin insidansı artabilmektedir.

Taşıyıcılar

Tadalafılin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimleriningörülme olasılığı vardır.

Sitokrom P450 indükleviçileri

CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin, tek başına tadalafılle (10 mg) elde edilen EAA değerlerine kıyasla, tadalafıl EAA’nı %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziyetin tadalafılinetkililiğini azalttığı tahmin edilebilir; ancak azalan etkililiğin derecesi bilinmemektedir.Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyicileri tadalafılin plazmakonsantrasyonlarını düşürebilmektedir.

Tadalafılin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri Nitratlar

Klinik çalışmalarda (5, 10 ve 20 mg), tadalafılin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara HARDCİSuygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mgdozda tadalafıl ve değişik zamanlarda 0.4 mg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanınsonuçlarına göre, ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlanmış ve son tadalafıl dozundan48 saat sonra artık tespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bu nedenle herhangi bir HARDCİS(2.5 mg - 20 mg) dozu reçete edilmiş ve yaşamı tehdit eden bir durumda nitratuygulanmasının tıbbi olarak gerekli görüldüğü bir hastada, nitrat uygulaması yapılmadan önceen son HARDCİS dozundan en az 48 saat geçmiş olması gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bugibi durumlarda, nitratlar sadece yakın medikal gözetim altında ve uygun hemodinamik izlemile uygulanmalıdır.

Antihipertansifler (kalsiyum kanal blokörleri dahil)

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafılin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. Bu etki, enaz 12 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyonönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörlerle tedavi edilen hastalarda ve özellikleyaşlılarda tadalafıl kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalıve kademeli olarak ayarlanmalıdır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafılin, antihipertansif bileşiklerin hipotansif etkilerini artırma potansiyeli araştırılmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin),anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri (enalapril), beta-adrenerjik reseptörblokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiotensin II reseptör blokörler(değişik tip ve dozlarda, tek başına veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörlerve/veya alfa-blokörler ile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif bileşikler üzerindeçalışılmıştır. Tadalafılin (10 mg dozun uygulandığı anjiotensin II blokörler ve 20 mgamlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde) yukarıda belirtilen kategorilerle klinik olarakanlamlı hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakoloji çalışmasında tadalafıl (20mg), 4 farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştır. Birden fazlaantihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basıncı değişimlerinin, kan basıncıkontrolü ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basınçları iyikontrol edilmiş olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülenebenzer seviyede olmuştur. Kan basınçları kontrol edilmemiş olan gönüllülerde, her ne kadardüşüş, gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da dahafazla olmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif ilaçlan almakta olan hastalarda tadalafıl 20mg, kan basıncında bir düşüşü indükleyebilmektedir ki (alfa-blokörler haricinde - yukarıdakibölüme bakınız), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olarak önemsizdir. Faz 3klinik çalışma verilerinin analizi, tadalafıli antihipertansif ilaçlar ile ya da tek başına alanhastalardaki advers etkiler arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Ancak hastalara,antihipertansif ilaçlarla birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncında olası bir düşüşolabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.

Riociguat:

Preklinik çalışmalarda PDE5 inhibitörleri riociguat ile birlikte kullanıldığında, aditif sistemik kan basıncını azaltıcı bir etki göstermiştir. Klinik çalışmalarda riociguat’ın PDE5inhibitörlerinin hipotansif etkilerini arttırdığı gösterilmiştir. Çalışılan popülasyondakombinasyonun olumlu klinik etkisine dair herhangi bir bulgu yoktur. Tadalafıl de dahilolmak üzere riociguatın PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

5-alfa redüktaz inhibitörleri

BPH semptomlarının giderilmesi için 5 mg tadalafılle birlikte kullanılan 5 mg fınasteridinin, plasebo artı 5 mg fınasteridine karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada yeni hiçbir adversreaksiyon tanımlanmamıştır. Ancak, tadalafılin ve 5 alfa redüktaz inhibitörlerinin (5-ARTler)etkilerini değerlendiren resmi ilaç-ilaç etkileşme çalışması gerçekleştirilmemiştir. 5-alfaredüktazla birlikte tadalafılin kullanımında dikkatli olunmalıdır.

CYP1A2 substratları (örn, Teofılin)

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafıl, seçici olmayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofılin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır.Görülen tek farmakodinamik etki, nabızdaki küçük artıştır (3.5 bpm). Her ne kadar bu etkiküçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, her iki ilaç birliktekullanılırken bu durumun dikkate alınması gerekir.

Etinil estradiol ve terbutalin

Tadalafılin, etinilestradiolün oral biyoyararlammında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oraluygulamasıyla da görülmesi beklenebilir.

Alkol

Alkol konsantrasyonları (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadalafıl (10 mg veya 20 mg) ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlıuygulamadan 3 saat sonra tadalafıl konsantrasyonlarında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol,alkol absorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verilmiştir (gece alkol alımından 2 saatsonrasına kadar yemek yemeden). Tadalafıl (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kanbasıncındaki düşüşü artırmamıştır (0.7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte,%40’lık alkol’den [votka] 180 ml), fakat bazı gönüllülerde, postürel baş dönmesi ve ortostatikhipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafıl daha düşük alkol dozları (0.6 g/kg) ile uygulandığızaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başına alkol atımındaki ile benzersıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafıl (10 mg)ile artmamıştır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tadalafılin, CYP450 izoformları tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalartadalafılin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzereCYP450 izoformlarmı inhibe etmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.

CYP2C9 substratları (örn, R-varfarin)

Tadalafıl (10 mg ve 20 mg), S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafındanindüklenen protrombin süresinde de bir değişime yol açmamıştır.

Aspirin

Tadalafıl (10 mg ve 20 mg), asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etmemiştir.

Antidivabetik tıbbi ürünler

Antidiyabetik bileşiklerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

HARDCİS pediyatrik hastaların kullanımı için endike değildir. 18 yaş altındaki hastaların güvenliliği ve etkililiğine dair veri oluşturulmamıştır.