5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Doğrudan etkili antiviral; ATC kodu: henüz belirlenmemiştir.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Ledipasvir, hem RNA replikasyonu hem de HCV virionların birikmesi için temel öneme sahip HCV NS5A proteinini hedef alan bir HCV inhibitörüdür. NS5A’nm enzimatikfonksiyonu bulunmadığından, ledipasvir tarafından yapılan NS5A inhibisyonu şimdilikbiyokimyasal açıdan doğrulanamamaktadır. İn vitro direnç seçimi ve çapraz direnççalışmaları ledipasvirin etki modu olarak NS5A’yı hedef aldığını göstermektedir.

Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA’ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, NS5B polimeraz tarafından HCVRNA’ya dahil edilebilen ve zincir sonlandırıcısı görevi gören, farmakolojik olarak aktiftrifosfat üridin analogunu (GS-461203) oluşturmak için intrasellüler metabolizmaya tabitutulan bir nükleotid ön ilaçtır. GS-461203 (sofosbuvirin etkin metaboliti) insan DNA veRNA polimerazlannın inhibitörü veya mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü değildir.

Antiviral aktivite

Ledipasvirin ve sofosbuvirin tam uzunlukta replikonlara karşı veyaNS5A dizilerini kodlayan kimerik replikonlara ve klinik izolatlardan NS5B sekanslarına karşı EC50değerleri Tablo 5’dedetaylandırılmıştır. %40 insan serumu varlığının sofosbuvirin anti-HCV aktivitesi üzerindeherhangi bir etkisi olmamıştır, fakat ledipasvirin genotip la HCV replikonlarına karşı anti-HCV aktivitesini 12 kat azaltmıştır.

Tablo 5: Ledipasvir ve sofosbuvirin kimerik replikonlara karşı aktivitesi

a. Hasta izolatlanndan NS5 A veya NS5B taşıyan geçiçi replikonlar

b. Genotip 2b, 5a, 6a ve öe’den NS5B genleri taşıyan kimerik replikonlar sofosbuvir testi için kullanılırken,genotip 2b, 5a, 6a ve öe’den NS5A genleri taşıyan kimerik replikonlar ledipasvir testi için kullanılır

Direnç

Hücre kültüründe

Genotip la ve lb için hücre kültüründe ledipasvire azalmış duyarlılığı olan HCV replikonları seçilmiştir. Ledipasvire azalmış duyarlılık hem genotip la hem de lb’de primer NS5Asubstitüsyonu Y93H ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca genotip la replikonlarında Q30Esubstitüsyonu gelişmiştir.

NS5A RAVTerin bölgeye yönlendirilmiş mutagenezi ledipasvir duyarlılığında >100 ve < 1,000‘lük kat değişimi kazandıran sübstitüsyonlarin genotip la’da Q30H/R, L31I/M/V, P32Lve Y93T; ve > 1,000 kat değişimi kazandıran sübstitüsyonlarin ise genotip la’da M28A / G,Q30E / G / K , H58D, Y93C / S / N / S ve genotip lb’de A92K ve Y93H olduğunugöstermiştir.

Hücre kültüründe, lb, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ve 6a da dahil olmak üzere çok sayıda genotip için, sofosbuvire karşı duyarlılığı düşük HCV replikonları seçilmiştir. Sofosbuvire karşı düşükduyarlılık, incelenen tüm replikon genotiplerinde birincil NS5B substitüsyonu S282T ileilişkilendirilmiştir. 8 genotipin replikonunda S282T substitüsyonunun bölge hedeflimutajenezi, sofosbuvire 2 ila 18 kat düşük duyarlılık sergilemiş ve replikasyonun viralkapasitesini, ilgili doğal tipe (vahşi tip) kıyasla %89 ila %99 azaltmıştır.

Klinik çalışmalarda

Faz 3 çalışmalarında HARVONI alan hastaların havuzlanmış analizinde, 37 hasta (29’u genotip la ve 8’i genotip lb ile) virolojik başarısızlık veya çalışma ilacının erken bırakılmasıve HCVRNA değerlerinin > 1000 IU/ml olması nedeniyle direnç analizi için uygunbulunmuştur. Başlangıç sonrası NS5A ve NS5B derin dizileme verileri (%riik assay cut off)sırasıyla 37/37 ve 36/37 hasta için mevcuttur.

SVR (sustained virolojik response) elde edilemeyen 29/37 hastaya ait başlangıç sonrası izolatlarda NS5A direnciyle ilişkili varyantlar (RAV’ler) gözlenmiştir. Direnç testi için uygunbulunan genotip la’lı 29 hasta arasında 22/29 (%76) hastada başarısızlıkta K24, M28, Q30,L31, S38 ve Y93 pozisyonlarında bir veya daha fazla NS5A RAV gözlenmiş, buna karşılıkkalan 7/29 hastada başarısızlıkta NS5A RAV saptanmamıştır. En yaygın varyantlar Q30R,Y93H ve L31M’dir. Direnç testi için uygun bulunan genotip lb’li 8 hasta arasında 7/8 (%88)hastada başarısızlıkta L31 ve Y93 pozisyonlarında bir veya daha fazla NS5A RAV gözlenmiş,buna karşılık kalan 1/8 hastada başarısızlıkta NS5A RAV saptanmamıştır. En yaygın varyantY93H’dır. Başarısızlıkta NS5A RAV saptanmayan 8 hasta arasında 7 hasta 8 hafta boyuncatedavi (HARVONI ile n = 3; HARVONI+ribavirin ile n = 4) ve 1 gönüllü de 12 hafta boyuncaHARVONI almıştır. Fenotip analizlerinde, başarısızlıkta NS5A RAV saptanan hastalardanalınan başlangıç sonrası izolatlar ledipasvire 20 ila en az 243 katlık (test edilen en yüksek)azalmış duyarlılık sergilemiştir. Hem genotip la ve lb’de Y93H substitüsy onunun hem degenotip la’da Q30R ve L31M substitüsyonların-n bölge hedefli mutajenezi, ledipasvire yüksekderecede azaltılmış duyarlılık göstermiştir (ECY/de 500 kat ila 1677 kat arasında çeşitlilikgösteren kat değişikliği).

NS5B’de sofosbuvir direnci ile ilişkili substitüsyon S282T, Faz 3 çalışmalarındaki virolojik başarısızlık izolatlannın hiç birinde saptanmamıştır. Ancak Faz 2 (LONESTAR)araştırmasında HARVONI ile 8 haftalık tedavi sonrasında başarısız olan bir hastada NS5Asubstitüsyonları L31M, Y93H ve Q30L ile bağlantılı olarak NS5B S282T substitüsyonubelirlenmiştir. Bu hasta daha sonra 24 hafta boyunca HARVONI + ribavirin ile yeniden tedaviedilmiş ve tedavi sonrasında SVR elde etmiştir.

Önceden var olan HCV direnciyle ilişkili varyantların tedavi sonucu üzerindeki etkisi Önceden var olan başlangıç düzeyi NS5A RAV’leri ile tedavi sonucu arasındaki ilişkiyiaraştırmak için analizler gerçekleştirilmiştir. Faz 3 çalışmalarının havuzlanmış veri analizinde318/1947 (%16) hastada, popülasyona göre veya alt tipten bağımsız olarak derin dizileme ilebelirlenen başlangıç NS5A RAV’ler saptanmıştır. Başlangıç NS5A RAV’leri, Faz 3çalışmalarında hastalığı nükseden hastalarda aşırı miktarda görülmüştür (bkz Klinik etkililikve güvenlilik).

Ayrı NS5A RAV ile tedavi sonucu arasında ilişki görülmemiştir. NS5A substitüsyonları vahşi tipe göre olan EC50 katlık değişikliğe göre gruplandırdığında, in vitro <100 katlık direnceişaret eden NS5A RAV’li daha önce tedavi görmüş hastalar arasında 4/4 (% 100) hastaHARVONI ile 12 haftalık tedavi sonrasında SVR elde etmiştir. >100 katlık dirence işareteden NS5A RAV’li daha önce tedavi görmüş hastalar arasında 9/13 (%69) gönüllüHARVONI ile 12 haftalık tedavi sonrasında SVR elde etmiştir. >100 katlık değişime işareteden ve hastalarda gözlenen NS5A RAV grubu genotip la (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I,H58D, Y93H/N/C) veya genotip lb’deki (Y93H) sonraki substitüsyonlardır. Bu tür başlangıçNS5A RAV’lerinin büyük oranda çok düşük (test için kesme=%l) ila çok yüksek (plazmapopülasyonunun ana parçası) arasında çeşitlilik gösteren derin dizileme ile birliktegörülmüştür.

Sofosbuvir direnciyle ilişkili S282T substitüsyonu Faz 3 çalışmalarındaki herhangi bir hastada popülasyona veya derin dizilemeye göre yapılan başlangıç NS5B dizisinde saptanmamıştır.NS5B nükleozid inhibitörlerine karşı dirençle ilişkilendirilen başlangıç varyantları olan 24hastanın tamamında (L159F+C316N ile n = 20; L159F ile n = 1 ve N142T ile n = 3) SVRelde edilmiştir.

Çapraz direnç

Ledipasvir, NS5B’de sofosbuvir direnciyle ilişkili S282T substitüsyonuna karşı tamamen etkili olmuş, buna karşılık NS5A’da ledipasvir direnciyle ilişkili substitüsy onların tamamısofosbuvire tam olarak duyarlı olmuştur. Sofosbuvir ve ledipasvir, NS5B non-nükleozidinhibitörleri ve NS3 proteaz inhibitörleri gibi farklı etki mekanizmalarına sahip doğrudanetkili diğer antiviral sınıflarına karşı direnç ile ilişkili substitüsy onlara karşı tam olarakaktiftir. Ledipasvire direnç gösteren NS5A substitüsyonları diğer NS5A inhibitörlerininantiviral aktivitelerini azaltabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

HARVONFnin etkililiği üç açık etiketli Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir ve genotip 1 kronik hepatit C’li (CHC) toplam 1950 hasta için veriler mevcuttur. Üç Faz 3 çalışması, dahaönce tedavi görmemiş sirozu olmayan hastalarda yürütülen bir çalışmayı (ION-3), daha öncetedavi görmemiş sirozlu ve sirozu olmayan hastalarda yürütülen bir çalışmayı (ION-1) veHCV proteaz inhibitörleri içeren rejimler dahil, interferon bazlı bir rejimle daha öncekitedavide başarısız olan sirozlu ve sirozu olmayan hastalarda yürütülen bir çalışmayı (ION-2)kapsamaktadır. Bu çalışmadaki hastaların dekompanse karaciğer hastalığı vardır. Üç Faz 3çalışmanın tamamında ribavirin ile veya olmadan ledipasvir/sofosbuvir’in etkililiğideğerlendirilmiştir.

Tedavi süresi her çalışmada sabittir. Serum HCVRNA değerleri, High Püre System ile kullanıma yönelik COBAS TaqMan HCV testinin (versiyon 2.0) kullanıldığı klinik çalışmadaölçülmüştür. Miktar tayininin ölçüm alt limiti (LLOQ) 25 IU/mL’dir. Tüm çalışmalar içinHCV tedavi oranını belirlemek üzere birincil sonlamın noktası kalıcı virolojik yanıttır (SVR)ve tedavinin kesilmesinden 12 hafta sonra LLOQ’nun altında HCVRNA olaraktanımlanmıştır.

Daha önce tedavi görmemiş, sirozu olmayan yetişkinler - ION-3 (çalışma 0108)- Genotip 1 ION-3 çalışmasında, daha önce tedavi görmemiş, sirozu olmayan genotip 1 CHCTi hastalardaribavirin ile veya olmadan 8 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisinin ve 12 haftalıkledipasvir/sofosbuvir tedavisi değerlendirilmiştir. Hastalar 1:1:1 oranında üç tedavi grubundanbirine randomize edilmiş ve HCV genotipine göre (la’ya karşı lb) tabakalandırılmıştır.

a. LDV/SOF 8 haftalık tedavi kolundaki bir hastada doğrulanmış genotip 1 alt türü yoktur

b. Eksiksiz FibroTest sonuçlan Metavir skorlanna sıralananlar ışığında haritalandınlmışür: 0-0.31 = F0-F1;0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4

a. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi < LLOQ olan hastalannsayısıdır.

b. Diğer tanımı, SVR12 elde edemeyen ve virolojik başansızlık kriterlerim karşılamayan (örn. takip edilemeyen)hastalan içerir.

Ribavirin olmadan ledipasvir/sofosbuvir ile 8 haftalık tedavi, ribavirinle yapılan 8 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisinden (tedavi farkı %0.9; %95 güven aralığı: %-3.9 ila %5.7) ve12 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisinden (tedavi farkı %-2.3; %97.5 güven aralığı: %-7.2ila %3.6) non-inferiyor bulunmuştur. Başlangıç HCV RNA < 6 milyon IU/mL bulunanhastalar arasında SVR, 8 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisi ile %97 (119/123) ve 12haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisi ile %96 (126/131) olmuştur.

Tablo 8: ION-3 çalışmasında başlangıç viral yüke göre nüks oranları, virolojik başarısızlık popülasyonu*____

* Takibi kaybedilen ya da onamı geri çekilen hastalar dahil edilmemiştir.

a. HCV RNA değerleri Roche TaqMan Testi kullanılarak tayin edilmiştir; bir hastanın HCV RNA’sı vizitten vizite değişkenlik gösterebilir.

Daha önce tedavi görmemiş, sirozu olan veya olmayan yetişkinler - ION-1 (çalışma 0102)-Genotip 1

ION-1, sirozlu olanlar dahil, daha önce tedavi görmemiş genotip 1 CHC’li 865 hastada ribavirin ile veya olmadan ledipasvir/sofosbuvir ile yapılan 12 ve 24 haftalık tedavinin değerlendirildiğidevam eden randomize, açık etiketli bir çalışmadır (1:1:1:1 oranında randomizasyon).Randomizasyon siroz varlığı ve yokluğuna ve HCV genotipine (la’ya karşı lb) göretabakalandırılmıştır.

a. LDV/SOF 12 haftalık tedavi kolundaki dört hastada ve LDV/SOF + RBV 12 haftalık tedavi kolundaki birhastada doğrulanmış genotip 1 alt türü yoktur

b. Eksiksiz FibroTest sonuçlan Metavir skorlanna sıralananlar ışığında haritalandınlmaktadır: 0-0.31 = F0-F1;0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4

a. Bir hasta genotip 4 CHC ile enfekte olduğu için LDV/SOF 12 haftalık tedavi kolundan çıkarılmıştır.

b. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCVRNA düzeyi <LLOQ olan hastalarınsayısıdır.

c. Diğer tanımı, SVR12 elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerim karşılamayan (örn. takip edilemeyen)hastalan içerir.

d. Siroz durumu eksik olan hastalar bu alt gruba dahil edilmemiştir.

Daha önce tedavi görmüş, sirozu olan veya olmayan yetişkinler - ION-2 (çalışma 0109) -Genotip 1

ION-2 çalışması, HCV proteaz inhibitörü içeren rejimler dahil, interferon bazlı rejimlerle yapılan önceki tedavileri başarısız olan sirozlu veya sirozu olmayan genotip 1 HCV ileenfekte hastalarda ribavirin ile veya olmadan 12 ve 24 haftalık ledipasvir/sofosbuvirtedavisinin değerlendirildiği randomize, açık etiketli bir çalışmadır (1:1:1:1 oranındarandomizasyon). Randomizasyon siroz varlığı veya yokluğuna, HCV genotipine (la’ya karşılb) ve önceki HCV tedavisine yanıta (nüks/kırılmaya karşı yanıt yokluğu)tabakal andırdım ştır.

a. LDV/SOF 12 haftalık tedavi kolundaki bir hasta ve LDV/SOF + RBV 12 haftalık tedavi kolundaki bir hastadaha önce yapılan rejime dayalı non-pegile interferon tedavisinde başarısız olmuştur.

b. Eksiksiz FibroTest sonuçlan Metavir skorlanna sıralananlar ışığında haritalandınlmaktadır: 0-0.31 = F0-F1;0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4

a. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi < LLOQ olan hastalarınsayısıdır.

b. Diğer tanımı, SVR12 elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takip edilemeyen)hastalan içerir.

c. Siroz durumu eksik olan hastalar bu alt grup analizine dahil edilmemiştir.

d. Karaciğer biyopsisi ile Metavir skoru = 4 veya Ishak skoru > 5 , veya FibroTest skoru > 0.75 ve (APRI) > 2

Tablo 13’de seçilen alt gruplar için 12 haftalık rejimlerle (ribavirin ile/olmaksızın) nüksetme oranları verilmektedir (ayrıca bir önceki bölüme bkz "Önceden var olan HCV direnciyleilişkili varyantların tedavi sonucu üzerindeki etkisi”). Sirozsuz hastalarda nüksetme olayıyalnızca NS5A RAVTerin varlığında ve ribavirinsiz LDV/SOF ile tedavi esnasındagerçekleşmiştir. Sirozlu hastalarda nüksetme olayı hem rejimlerde hem de başlangıç NS5ARAV’lerin varlığı ve yokluğunda gerçekleşmiştir.

a. Bu 4 adet sirozsuz nüksetme görülen hastaların hepsinde başlangıç NS5A direnciyle ilişkilendirilmişpolimorfızmleri vardır.

b. Siroz durumu eksik olan hastalar analizin dışında tutulmuştur.

c. Analiz, EC50’de >2.5 kat değişiklik barındıran NS5A direnciyle ilişkilendirilen polimorfızmleri kapsamaktadır(Genotip la enfeksiyonu için K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/RfT, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D,A92K/T, genotip la enfeksiyonu için Y93C/F/H/N/S ve L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, ve Y93C/H/N/S).

d. Tedavi sonunda viralyük <LLOQ gerçekleştiren bir hastanın başlangıç NS5A verileri eksiktir ve analizindışında tutulmuştur.

HCV/HIVile koenfekte yetişkinler - ERADICATE

ERADICATE, HIV ile koenfekte genotip 1 CHC bulunan 50 hastada 12 haftalık HARVONI tedavisini değerlendirmek için açık etiketli bir çalışmadır. Hastaların hiçbiri daha öncesirozsuz HCV tedavisine tabi tutulmamış, hastaların %26’sı (13/50) daha önce HIVantiretroviral tedavi almamış ve hastaların %74’ü (37/50) eşzamanlı HIV antiretroviral tedavialıyordu. Ara analiz esnasında 40 hasta tedavi sonrası 12 haftaya ulaşmıştır ve SVR12%98’dir (39/40).

Karaciğer nakli bekleyen veya karaciğer nakli sonrasındaki hastalar - SOLAR-1 SOLAR-1, ilerlemiş karaciğer hastalığı bulunan ve/veya karaciğer nakli yapılmış genotip 1veya 4 CHC’li hastaların 12 ve 24 haftalık tedavilerini değerlendiren açık etiketli ve çokmerkezli bir çalışmadır. Yedi adet hasta popülasyonu değerlendirilmektedir (dekompansesiroz hastalan (CPT B ve C) nakil öncesi; Nakil sonrası, sirozsuz; Nakil sonrası, CPT A;Nakil sonrası CPT B; Nakil sonrası CPT C; Nakil sonrası FCH).

SOLAR 1 çalışmasının ön verileri fıbrozan kolestatik hepatitli 4 hastadan gelen sınırlı SVR verilerini içeren tedavi gruplarının genelinden toplam 302 genotip 1 hastasının geçici SVRverilerini içerir. Yaklaşık % 90 oranında bir SVR4 hızı, her iki tedavi süresi çalışması için (12veya 24 hafta) dekompanse sirozu (CPT B veya C) olan hastalarda ledipasvir/sofosbuvir +Ribavirin ile elde edilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olmayan karaciğer nakli olmuşhastalarda, SVR4 oranlan > % 95 idi. Fibrozan kolestatik hepatit hastalarında, 4’ününtümünde SVR4 elde edilmiştir.

Genotip 3 ’te klinik etkililik ve güvenlilik (ayrıca bkz. bölüm 4.4)

Faz 2 açık etiketli bir çalışmada sirozu olan veya olmayan genotip 3 HCV enfeksiyonlu, daha önce tedavi görmemiş 51 hastada ribavirin ile veya olmadan ledipasvir/sofosbuvir’ingüvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Hastalar 12 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir(n = 25) veya ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin (n = 26) ile tedavi edilmiştir. SVR oranlanledipasvir/sofosbuvir ve ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin tedavi kollannda sırasıyla %64(16/25) ve % 100’dür (26/26).

Genotip 4 ’te klinik etkililik ve güvenlilik (ayrıca bkz. bölüm 4.4)

Genotip 4d HCV enfeksiyonlu iki hasta ION-1 çalışmasına kaydolmuştur. Bir hasta 12 hafta boyunca LDV/SOF almış; diğer hasta 24 hafta boyunca LDV/SOF + ribavirin almıştır. İkiside SVR12 elde etmiştir. 12 hafta boyunca LDV/SOF değerlendirmesi yapan faz 2çalışmasında 21 adet genotip 4 hastası tedavi edilmektedir. Tedavi sonrası 12. Hafta verileri 5hasta için mevcuttur: 5 hasta da SVR12 elde etmiştir. Ledipasvir ve sofosbuvir, genotip 4viral replikonlarında in vitro antiviral aktivite göstermiştir (bkz “antiviral aktivite”).

Diğer genotiplerde klinik etkililik ve güvenlilik

Ledipasvir/sofosbuvir’in güvenliliği ve etkililiği hakkında, HCV genotip 2, 5 veya 6 ile enfekte hastalar hakkında şuan için veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Kronik hepatit C tedavisinde bir veya daha fazla pediyatrik popülasyon alt kümesinde ledipasvir/sofosbuvir çalışmalarının sonuçlarını sunma yükümlülüğü şu an içinbulunmamaktadır (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

HCV ile enfekte hastalara oral ledipasvir/sofosbuvir uygulaması sonrasında ledipasvir medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4.0 saat sonra gözlenmiştir. Sofosbuvir hızlaabsorbe edilmiş ve medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 1 saat sonra gözlenmiştir. GS-331007’nin medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir.

HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n= 1542) ve GS-331007 (n = 2113) için geometrik ortalama kararlı durumEAAo-24 düzeyi sırasıyla 7290, 1320 ve 12,000 ng*sa/mL’dir, Ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007 için kararlı durum C_maks düzeyi sırasıyla 323, 618 ve 707 ng/mL’dir. Sofosbuvir veGS-331007 EAAo-24 ve C_mak_sdüzeyleri yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve HCV enfeksiyonluhastalarda benzerdir. Sağlıklı hastalarda (n= 191) karşılaştırılınca, ledipasvir EAAo-24 ve C_maksdüzeyleri HCV ile enfekte gönüllülerde sırasıyla %24 ve %32 daha düşüktür. Ledipasvir EAAdüzeyi 3 ila 100 mg doz aralığı boyunca dozla doğru orantılıdır. Sofosbuvir ve GS-331007EAA düzeyleri 200 mg ila 400 mg doz aralığı boyunca dozla neredeyse doğru orantılıdır.

Gıdanın etkileri

Açlıkla karşılaştırıldığında, orta düzeyde yağlı veya yüksek yağlı yemekle birlikte tek bir ledipasvir/sofosbuvir dozu uygulaması sofosbuvir EAAo-inf düzeylerini yaklaşık 2 katyükseltmiştir, fakat büyük ölçüde sofosbuvir C_maks’ım etkilememiştir. GS-331007’ye veledipasvir’e maruziyetler her iki yemek tipinin varlığında değişmemiştir. HARVONIyiyecekten bağımsız olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Ledipasvir insan plazma proteinlerine >%99.8 oranında bağlanmaktadır. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 90 mg [¹⁴C]-ledipasvir dozu sonrasında ¹⁴C-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı 0.51ile 0.66 aralığında saptanmıştır.

Sofosbuvir insan plazma proteinlerine yaklaşık %61-65 oranında bağlanmaktadır ve bağlanma 1 pg/mL ila 20 pg/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS-331007’nin insanplazmasında proteine bağlanması minimum düzeydedir. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 400 mg[¹⁴C]-sofosbuvir dozu sonrasında [¹⁴C]-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı yaklaşık 0.7olarak saptanmıştır.

Biyotransformasvon:

İn vitro olarak ledipasvirin insan CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 ile saptanabilen metabolizması gözlenmemiştir. Bilinmeyen mekanizma ile yavaşoksidatif metabolizma kanıtı görülmüştür. Tek bir 90 mg [¹⁴C]-ledipasvir dozu sonrasındasistemik maruziyet neredeyse tamamen ana ilacadır (> %98). Değişmemiş ledipasvir ayrıcadışkıda mevcut ana türdür.

Sofosbuvir, farmakolojik olarak aktif analog trifosfat GS-461203’ü oluşturmak üzere, karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Aktif metabolit gözlenmemektedir.Metabolik aktivasyon yolları, insan katepsin A veya karboksilesteraz 1 ile katalize edilenkarboksil ester parçacığının sıralı hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlanma proteini 1ile fosforamidat bölünme ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolu ile fosforilasyonukapsamaktadır. Defosforilasyon, etkin şekilde yeniden fosforilize edilemeyen ve in vitro anti-HCV aktivitesi olmayan nükleozid metaboliti GS-331007’nin oluşumuna yol açmaktadır.Ledipasvir/sofosbuvir içinde GS-331007 toplam sistemik maruziyetin yaklaşık %85’inioluşturmaktadır.

Eliminasvon:

Tek bir 90 mg oral [¹⁴C]-ledipasvir dozu sonrasında dışkı ve idrardaki toplam [¹⁴C]-radyoaktivite geri kazanımı %87 olup, en radyoaktif doz dışkıdan geri kazanılmıştır (%86). Dışkıyla atılan değişmemiş ledipasvir uygulanan dozun ortalama %70’ini oluşturmuş veoksidatif metabolit M19 ise dozun %2.2’sini oluşturmuştur. Bu veriler değişmemişledipasvirin safra yoluyla atılımının ana eliminasyon yolu, böbrek yoluyla atılımın da ikincilyol (yaklaşık %1) olduğunu göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir uygulamasından sonraledipasvirin sağlıklı gönüllülerdeki medyan terminal yarı ömrü açlık durumunda 47 saattir.

Tek bir 400 mg oral [¹⁴C]-sofosbuvir dozu sonrasında dozun ortalama toplam geri kazanımı %92’den fazla olup, idrar, dışkı ve dışarıya solunan havadan sırasıyla yaklaşık %80, %14 ve%2.5 geri kazanıma karşılık gelmiştir. İdrarda geri kazanılan sofosbuvir dozunun büyükçoğunluğu GS-331007 (%78) olup, geri kazanılan sofosbuvir %3.5 oranındadır. Bu veriler,büyük bir kısmı aktif olarak atılan GS-331007 için ana eliminasyon yolunun renal klerensolduğunu göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir uygulaması sonrasında sofosbuvir ve GS-331007’nin medyan terminal yarı ömürleri sırasıyla 0.5 ve 27 saattir.

Ne ledipasvir ne de sofosbuvir karaciğerde tutulma taşıyıcıları, organik katyon taşıyıcı (OCT) 1, organik anyon-taşıyıcı polipeptit (OATP) 1B1 veya OATP1B3 için substrat değildir. GS-331007, organik anyon taşıyıcısı (OAT) 1 veya OAT3 ya da OCT2 dahil olmak üzere böbrektaşıyıcıları için bir substrat değildir.

Ledipasvir/sofosbuvir ’in diğer tıbbi ürünleri etkileyebilecek in vitro potansiyeli Klinikte yapılan konsantrasyonlarda, ledipasvir OATP 1B1 veya 1B3, BSEP, OCT1, OCT2,OAT1, OAT3, çoklu ilaç ve toksik bileşen ekstrüzyon (MATE) 1 taşıyıcısı, birden çok ilacadirençli protein (MRP) 2 veya MRP4 dahil olmak üzere hepatik taşıyıcıların inhibitörüdeğildir. Sofosbuvir ve GS-331007, P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3,

OCT1 ilaç taşıyıcılarının inhibitörleri değildir ve GS 331007 de OAT1, OCT2 ve MATE1 inhibitörü değildir.

Sofosbuvir ve GS-331007, CYP veya üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1 enzimlerinin inhibitörleri veya indükleyicileri değildir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Konu hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet ve ırk:

Ledipasvir, sofosbuvir veya GS-331007 için ırka dayanan klinik açıdan ilgili farmakokinetik farklar belirlenmemiştir. Sofosbuvir veya GS-331007 için cinsiyete dayanan klinik açıdanilgili farmakokinetik farklar belirlenmemiştir. Ledipasvirin EAA ve C_maks düzeyleri %77 ve%58 olup, sırasıyla kadınlarda erkeklerde olduğundan daha yüksektir, cinsiyet ile ledipasvirmaruziyetleri arasındaki ilişki klinik açıdan ilgili bulunmamıştır.

Yaslılar:

HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığında (18 ila 80 yaş) yaşın ledipasvir, sofosbuvir veya GS-331007 maruziyeti üzerindeklinik açıdan etkisi olmadığını göstermiştir. Ledipasvir/sofosbuvir ile yürütülen klinikçalışmalar 65 yaş ve üzeri 117 hastayı kapsamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Ledipasvirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dak Cockcroft-Gault, medyan [oran] CLCr 22[ 17-29] ml/dak) olan HCV negatif hastalarda 90 mg’lık tek birledipasvir dozuyla incelenmiştir. Sağlıklı gönüllülerle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalararasında ledipasvir farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı farklılıklargözlenmemiştir. Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için ledipasvir dozayarlaması gerekli görülmemektedir.

Sofosbuvirin farmakokinetiği hafif (eGFR >50 ve <80 mL/dak/1.73 m²), orta (eGFR>30 ve <50 mL/dak/1.73 m²) ve şiddetli (eGFR <30 mL/dak/1.73 m²) böbrek yetmezliği olan HCVnegatif hastalarda ve 400 mg’lık tek sofosbuvir dozu sonrasında hemodiyalize ihtiyaç duyanESRD olan hastalarda incelenmiştir. Normal böbrek fonksiyonu (eGFR >80 mL/dak/1.73 m²)olan hastalarda karşılaştırıldığında, sofosbuvir EAAo-inf düzeyi hafif, orta ve şiddetli böbrekyetmezliğinde sırasıyla %61, %107 ve %171’dir, buna karşılık GS-331007 EAA₀.i_nf düzeyi isesırasıyla %55, %88 ve %451 daha yüksektir. Normal böbrek fonksiyonu olan gönüllülerlekarşılaştırıldığında, ESRD’li hastalarda EAAo-inf düzeyi, sofosbuvir hemodiyalizden 1 saatönce dozlandığında %28 daha yüksek ve sofosbuvir hemodiyalizden 1 saat sonradozlandığında ise %60 daha yüksektir. ESRD’li hastalarda hemodiyalizden 1 saat önce veya 1saat sonra uygulanan sofosbuvir ile GS-331007 EAAo-inf düzeyi sırasıyla en az 10 kat ve 20kat daha yüksektir. GS-331007, yaklaşık %53’lük bir ekstraksiyon katsayısıyla hemodiyalizleetkili şekilde uzaklaştırılmıştır. 400 mg’lık tek bir sofosbuvir dozu sonrasında 4 saatlik birhemodiyalizle uygulanan sofosbuvir dozunun %18’i uzaklaştırılmıştır. Hafif veya ortaderecede böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm4.2). Şiddetli böbrek yetmezliği olan veya ESRD’li hastalarda sofosbuvirin güvenliliği veetkililiği belirlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Ledipasvirin farmakokinetiği şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C Sınıfı) olan HCV negatif hastalarda 90 mg’lık tek bir ledipasvir dozuyla incelenmiştir. Ledipasvir plazmamaruziyeti (EAA_ni|) şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve normal karaciğerfonksiyonu olan hastalarda benzerdir. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon analizi,sirozun ledipasvir maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi olmadığını göstermiştir.

Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT B ve C sınıfı) HCV ile enfekte hastalarda 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozlaması sonrasında incelenmiştir.Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda karşılaştırıldığında, sofosbuvir EAA0-24 düzeyiorta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde sırasıyla %126 ve %143 daha yüksek, buna karşınGS-331007 EAAo-24 düzeyi ise %18 ve %9 daha yüksektir. HCV ile enfekte hastalardayapılan popülasyon analizi, sirozun sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti üzerinde klinikaçıdan ilgili etkisi olmadığını göstermiştir.

Vücut Ağırlığı:

Bir popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücut ağırlığının sofosbuvir maruziyeti üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Ledipasvir maruziyeti vücut ağırlığı arttıkça azalmaktadırancak etkinin klinik olarak ilişkili olduğu düşünülmemektedir.

Pedivatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007 farmakokinetiği belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ledipasvir

Sıçan ve köpeklerde ledipasvirle yürütülen çalışmalarda önerilen klinik dozda olan insan maruziyetinin yaklaşık 7 katı daha yüksek EAA maruziyetlerinde hedef organ toksisitesisaptanmamıştır.

Ledipasvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivosıçan mikronükleus miktar tayinlerinde genotoksik bulunmamıştır.

Ledipasvir karsinoj eni site çalışmaları sürdürülmektedir.

Ledipasvirin çiftleşme ve fertilite üzerinde advers etkisi saptanmamıştır. Dişi sıçanlarda korpus luteum ve implantasyon bölgesi ortalama sayısı, önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinden 6 kahdaha yüksek matemal maruziyetlerde hafif düzeyde azalmıştır. Etkinin gözlenmediği düzeyde erkekve dişilerde ledipasvire EAA maruziyeti, önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinden yaklaşık 7ve 3 kat daha fazladır.

Sıçanlar ve tavşanlarda ledipasvirle yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda maternal olarak toksik dozda yürütülen bir pre ve postnatal çalışmada gelişen sıçan yavrularında, rahim içinde (maternal dozlama ile) ve emzirme sırasında (maternal süt ile)önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinden 4 kat daha yüksek bir matemal maruziyettemaruz kaldıklarında, ortalama olarak azalmış vücut ağırlığı ve vücut ağırlığı artışıgözlenmiştir. Önerilen klinik dozdaki insan maruziyetine benzer maternal maruziyetlerdeyavrularda sağkalım, fiziksel ve davranışsal gelişim ve üreme performansı üzerinde etkigözlenmemiştir.

Emziren sıçanlara uygulandığında, ledipasvir emen yavrularda saptanmıştır ve bu, muhtemelen ledipasvirin süte geçmesinden kaynaklanmaktadır.

Sofosbuvir

Sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen tekrarlı doz toksikoloji çalışmalannda yüksek 1:1 diastereomerik karışım dozları advers karaciğer (köpek) ve kalp (sıçan) etkilerine vegastrointestinal reaksiyonlara (köpek) yol açmıştır. Kemirgen çalışmalarında, büyük olasılıklayüksek esteraz aktivitesi nedeniyle sofosbuvir maruziyeti saptanamamıştır, ancak advers etkiyesebep olan dozlarda ana metabolit GS331007’e maruziyet 400 mg sofosbuvir’in klinikmaruziyetinden 16 kat (sıçan) ve 71 (köpek) kat daha yüksektir. Kronik toksisite çalışmalarında,klinik maruziyete göre 5 kat (sıçan) ve 16 kat (köpek) daha yüksek maruziyette karaciğer veyakalp bulgulan gözlenmemiştir. 2 yıllık karsinoj eni site çalışmalannda klinik maruziyete göre 17kat (fare) ve 9 kat (sıçan) daha yüksek maruziyette karaciğer veya kalp bulgulan gözlenmemiştir.Sofosbuvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozomaberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleusmiktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Fare ve sıçanlarda yürütülen karsinoj eni site çalışmaları farelerde 600 mg/kg/gün ve sıçanlarda 750 mg/kg/gün’e kadarki dozlarda uygulanan sofosbuvirin karsinoj eni site potansiyeline işaretetmemektedir. Bu çalışmalarda GS-331007’ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir dozundakiklinik maruziyetten 17 kat (fare) ve 9 kat (sıçan) daha yüksek olmuştur.

Sıçan ve tavşanlarda yürütülen gelişim çalışmalannda sofosbuvirin sıçanlarda embriyo-fetal canlılığı üzerinde etkisi olmamış ve sofosbuvir teratojenik bulunmamıştır. Sıçan yavrulannındavranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde advers etkiler bildirilmemiştir. Tavşan çalışmalanndasofosbuvire maruziyet beklenen klinik maruziyetten 6 kat daha yüksek olmuştur. Sıçanlardayürütülen çalışmalarda sofosbuvire maruziyet belirlenememiştir, ancak ana insan metabolitinedayanarak saptanan maruziyet maıjlan, 400 mg sofosbuvir dozundaki klinik maruziyettenyaklaşık 5 kat daha yüksektir.

Sofosbuvir türevli materyal, gebe sıçanlarda plasentaya ve emziren sıçanlarda süte geçmiştir.