5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Lansoprazol, klaritromisin ve/veya amoksisilin’in Helicobacter pylori ’nin birçok suşlanna karşı aktif olduğu in vitro olarak ve endikasyonları bölümünde belirtilen klinik enfeksiyonlardagösterilmiştir.

Klaritromisin, lansoprazol ve amoksisilin üçlü tedavisinden sonra H.Pylori’ nin eradike olmadığı hastalarda, klaritromisine dirençli H.Pylori bulunması olasıdır. Dolayısıyla tedaviyeyanıt vermeyen hastalarda, mümkün olduğunda klaritromisin duyarlılık testi yapılmalıdır.Klaritromisine dirençli H.Pylori ile enfekte hastalara klaritromisin/lansoprazol/amoksisilin üçlütedavisi veya tek antibiyotik olarak klaritromisin içeren diğer tedaviler uygulanmamalıdır.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proton pompa inhibitörleri ATC kodu: A02BC03

Etki Mekanizması: Lansoprazol asit sekresyonunu önleyici bileşikler grubuna dahildir ve gastrik asit salgılanmasını gastrik paryetal hücrenin sekretuar yüzeyindeki (H+ K+)-ATPazenzim sisteminin spesifik inhibisyonu ile önler. Bu enzim sistemi paryetal hücrede asit (proton)pompası olarak bilindiğinden, lansoprazol de gastrik asit pompa inhibitörü olarak bilinir. Etkidoza bağlı olup, tek bir doz sonrası gastrik asit sekresyonu inhibisyonu 36 saat sürer.

Antisekretuar Etkisi: 30 mg lansoprazol oral uygulamadan sonra, bazal asit output’unu ve pentagastrin-stimüle asit output’unu önemli ölçüde düşürür. Aşırı asit salgılanması olanhastalarda lansoprazol, bazal ve pentagastrin-stimüle gastrik asit sekresyonunu önemli ölçüdeazaltmıştır.

Mide ve Özofagus Üzerine Diğer Etkileri: Lansoprazol sindirilebilir gıdaların gastrik boşalmasını önemli ölçüde yavaşlatır. Lansoprazol tedavisi özofagus motilitesini ve alt özofagussfinkter tonüsünü değiştirmemiştir. Lansoprazol bazal koşullarda serum pepsinojen seviyeleriniarttırmış ve pepsin aktivitesini düşürmüştür. Gastrik ülserli hastalarda, gastrik pH’daki artış nitratazaltan bakterilerin artışı ve gastrik sıvılardaki nitrit konsantrasyonunun yükselişiyle alâkalıdır,mamafih nitrozamin konsantrasyonunda önemli bir artışa rastlanmamıştır.

Enterokromafine-benzer hücre etkisi: Lansoprazol ile yapılan ilk çalışmalar, 8 haftalık tedavi sonrası (Enterokromafine-benzer) hücre sayılarında değişiklik olmadığını göstermiştir.

Serum gastrinine etkileri: Lansoprazol serum gastrininde önemli değişikliğe sebep olmamıştır.

Endokrin etkileri: Lansoprazolün, klinik açıdan önemli hiç bir endokrin etkisi

belirlenmemiştir.

Diğer etkileri: Lansoprazolün insanlarda santral sinir sistemi, kardiyovasküler sistem ve solunum sistemi üzerine, sistemik etkilerine rastlanılmamıştır, Lansoprazolün 2-8 hafta boyuncagünde 15-60 mg oral dozları, tiroid fonksiyonu üzerine klinik açıdan önemli etkidebulunmamıştır.

Amoksisilin’in farmakodinamik özellikleri:

Farmakoterapötik grup: Sistemik antibakteriyeller; Beta-laktam antibiyotikleri ATC kodu: J01CA04

Amoksisilin, ampisilinin yarı sentetik türevi olup, pek çok gram pozitif ve gram negatif mikroorganizmaya etkili olan geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.

Etki mekanizması: Amoksisilin penisilin bağlayan proteinlerin bir ya da daha fazlasına bağlanıp bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek, bakteri hücre duvarındaki peptidoglikansentezinin transpeptidasyon basamağını baskılar ve sonuç olarak hücre duvar biyosenteziinhibe olur. Bakteri hücre duvarında mevcut olan ve aktivitesi devam eden otolitik enzimler(otolisin ve murein hidrolaz) tarafından bakteri lisise uğratılır ve hücre duvar bütünlüğü sonaerer.

Klaritromisin’in farmakodinamik özellikleri:

Farmakoterapötik grup: Sistemik antibakteriyeller; makrolidler ATC kodu: J01FA09

Klaritromisin, yarı sentetik bir makrolid antibiyotiktir.

Etki mekanizması: Klaritromisin protein sentezini inhibe eden ribosomal 50S alt ünitesine bağlanarak antibakteriyel etkisini gösterir. Klaritromisinin 14-OH metaboliti bazıorganizmalara karşı ana moleküle göre iki kat daha fazla aktiftir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Klaritromisin 500 mg film tablet, Lansoprazol 30 mg mikropellet kapsül, Amoksisilin 1000 mg tablet’in birlikte uygulanımları ile ilgili farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Lansoprazolile amoksisilin veya lansoprazol ile klaritromisin birlikte uygulandıklarında klinik açıdananlamlı bir ilaç etkileşimi görülmemiştir. Bu üç ilacın birlikte uygulanımından sonraklaritromisin, lansoprazol ve amoksisilinin gastrik mukoza konsantrasyonları ile ilgili veribulunmamaktadır. Aşağıda belirtilen sistematik farmakokinetik bilgileri, her ilacın tek başınauygulandığı çalışmalara dayanmaktadır.

Klaritromisinin farmakokinetik özellikleri

Emilim:

Klaritromisin, oral uygulamadan sonra, gastrointestinal yoldan hızla absorbe edilir. Klaritromisin tabletlerinin mutlak biyoyararlılığı yaklaşık % 50 dir. Gıda alımı klaritromisinin absorbsiyonunuetkilemez.

Dağılım:

Açlık durumundaki sağlıklı kişilerde, doruk serum konsantrasyonlarına, oral uygulamadan sonra, 2 saat içinde ulaşılmıştır. Kararlı durumda doruk serum klaritromisinkonsantrasyonlarına 2-3 günde ulaşılmış ve her 12 saatte bir 500 mg doz uygulaması ile 2-3mikrogram/mL’lik değerler elde edilmiştir. Her 12 saatte bir uygulanan 500 mgklaritromisin dozu ile klaritromisinin eliminasyon yarı ömrü 5-7 saat; ana metaboliti 14-OHklaritromisin ise yaklaşık 7 saattir. Bu dozda klaritromisin farmakokinetiğinin doza bağımlı(non-lineer) oluşu hafiftir.

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Serebrospinal sıvı penetrasyonu ile ilgili bilgi mevcut değildir. Yüksek intrasellüerkonsantrasyonundan dolayı, doku konsantrasyonları, serum konsantrasyonlarından dahayüksektir.

Klaritromisin aynı zamanda gastrik mukozaya da penetre olur. Klaritromisin omeprazolle birlikte uygulandığında gastrik mukus ve gastrik mukozadaki klaritromisin seviyeleri,klaritromisinin tek başına uygulandığındaki seviyelerinden daha yüksektir.

Biyotransformasyon:

Klaritromisin karaciğerde metabolize olur. İdrardaki ana metaboliti olan 14-hidroksiklaritromisin dozun %10-15’ini oluşturur

Eliminasyon:

Klaritromisinin renal klerensi doz miktarından bağımsız olup, normal glomerüler fıltrasyon hızına yakındır. Her 12 saatte bir uygulanan 500 mg’lık dozdan sonra üriner atılım yaklaşık % 30dur. HIV enfeksiyonlu yetişkin hastalara her 12 saatte bir uygulanan 500 mg klaritromisindozunu takiben gözlenen klaritromisin ve 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları,sağlıklı gönüllülerden elde edilene benzerdir.

Klaritromisinin bozuk hepatik fonksiyonlu kişilerdeki kararlı durum konsantrasyonları normal kişilerdekinden farklı değildir. Mamafih bozuk hepatik fonksiyonlu kişilerdeki 14-OHklaritromisin konsantrasyonları daha düşüktür. 14-OH klaritromisinin düşük derecede oluşumu,sağlıklı kişilerle mukayese edildiğinde bozuk hepatik fonksiyonlu kişilerdeki klaritromisininrenal klerensindeki artış ile, en azından kısmen denkleşmektedir. Klaritromisin’infarmakokinetiği renal fonksiyonu bozuk kişilerde de değişikliğe uğramıştır.

Amoksisilinin farmakokinetik özellikleri:

Emilim:

Amoksisilin, ampisilin benzeri semi-sentetik geniş spektrumlu bir penisilindir ve mide asitine dayanıklıdır. Besinler ile birlikte alınması amoksisilin aktivitesini etkilemez. Ağız yolundanuygulanmasından sonra süratle emilir. 250 ve 500 mg’lık dozun ağız yolu ile uygulanmasındanyaklaşık 1-2 saat sonra kan konsantrasyonları sırası ile 3.5 mikrogram/ml-5 mikrogram/mL ve5.5 mikrogram/mL-7.5 mikrogram/mL arasında değişir.

Dağılım:

Vücut doku ve sıvılarının çoğuna kolaylıkla yayılır. Ancak, beyin ve beyin omurilik sıvısına meninksler iltihaplı olduğu zaman geçebilir. Amoksisilinin proteine bağlanma oranı düşükolup yaklaşık % 20’dir.

Biyotransformasyon:

Amoksisilin önemli bir metbolizasyona uğramaz.

Eliminasyon:

Amoksisilinin büyük kısmı değişmeden idrarla atılır; birlikte probenesid uygulanması amoksisilinin atılımını geciktirir.

Lansoprazol’ün farmakokinetik özellikleri Emilim:

Lansoprazol mikropellet kapsüller, lansoprazolü enterik kaplanmış granüller olarak içerdiğinden, absorbsiyon, granüller mideden ayrıldıktan sonra başlar. Lansoprazolün absorbsiyonu hızlıdır.Açlık durumunda 1.5-2.2 saat arasında plazma doruk seviyelerine ulaşır. Gıda alımı dorukkonsantrasyonunu ve absorbsiyon derecesini % 50 oranında düşürür. Biyoyararlanımı %80-90’dır.

Dağılım:

Plazma proteinlerine %97 bağlanır. Çoklu dozlardan sonra akümülasyon görülmez Biyotransformasyon:

Karaciğerde meatbolize olur. Sülfon metaboliti, ve 5-hidroksilenmiş metaboliti olmak üzere kanda iki metaboliti bulunur.

Eliminasyon:

Lansoprazol atılımı metabolik yolla ve safrayladır. Üriner eliminasyon uygulanan dozun % 15’idir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliğinde plazma proteinlerine bağlanma %1.0-%1.5 azalır. Eliminasyon yarı önründe kısalma EAA’da azalma olur. Plazmadaki serbest lansoprazol düzeylerinde değişiklikolmaz. Cmaks ve T_maks değişmez.

Karaciğer yetmezliği:

Sirozlu hastalarda eğrinin altında kalan alanda önemli artış ve sülfon metaboliti akümülasyonu; kompanse sirozlu hastalarda önemli C_maks artışı görülür.

Geriyatrik hastalar:

Lansoprazol’ün yaşlılarda klerensi biraz azalmıştır. Bununla birlikte tekrarlanan dozlarla akümülasyon olmamıştır. Yaşlılarda C_maks değişmemiştir. Ortalama plazma yarı ömrü 71 -96dakika arasındadır. Tekrarlanan doz lansoprazol farmakokinetiğini etkilemez ve ilaçakümülasyonu oluşmaz.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lansoprazol:

5-150 mg dozlarında lansoprazol ile Sprague-Dawley sıçanlarında gerçekleştirilen 24 aylık iki karsinojenite çalışmasında (insanlardaki mg/m2 bazında dozların 1-40 katı dozlarda)lansoprazol, erkek ve dişi sıçanlarda doza bağlı gelişen enterokromafin benzeri hücre (ECL)hiperplazisi ve ECL hücre karsinoidleri gelişimine neden olmuştur. Aynı zamanda her ikicinste gastrik epitelin intestinal metaplazisi insidansını artırmıştır. Erkek sıçanlarda, testikülerinterstisiel hücreli adenom gelişimi artmıştır.

Önerilen insan dozlarının 2-80 katı dozlarda oral lansoprazol tedavisi ile CD-1 farelerinde gerçekleştirilen bir karsinojenite çalışmasında ECL hücre hiperplazisi insidansı artmıştır.Aynı zamanda karaciğer tümörü (hepatoselüler adenom ve karsinomlar) gelişimi görülmüştür.Erkek farelerde testis tümörlerinde artış bildirilmiştir.

Lansoprazol, Ames testinde, eks vivo sıçan hepatosit programlanmamış DNA sentezi (UDS) testinde,in vivo fare mikronukleus testinde veya sıçan kemik iliği hücre kromozomalaberasyon testinde genotoksik bulunmamıştır. In vitro insan lenfosit kromozomal aberasyontestlerinde ise pozitif bulunmuştur.

150 mg/kg güne dek oral lansoprazol, dişi ve erkek farelerin fertilite ve üreme performansları üzerinde etkili bulunmamıştır.

Amoksisilin

Karsinojenik potansiyeli değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Mutajenik potansiyel araştırılmamıştır.

Klaritromisin

Klaritromisin ile çeşitli in vitro mutajenite testleri yapılmıştır:

Bir testte zayıf pozitif, bir testte negatif çıkan in vitro kromozom aberration testi haricinde hepsinde negatif sonuç elde edilmiştir.

Fertilite ve üreme çalışmaları 160 mg/kg (mg/m bazında önerilen insan dozlarının 1,3 katı) dozlara kadar erkek ve dişi sıçanlarda östrojen döngüsünde, fertilitede, gebelik ve fetusunyaşayabilirliği üzerinde olumsuz bir etkiye neden olmamıştır.

Maymun çalışmalarında klaritromisin embriyo kaybına neden olmuştur. Bu etki maternal toksisite oluşturan yüksek dozlara bağlanmıştır.

Tavşanlarda, in utero fetus kaybı görülmüştür.

Karsinojenik potnsiyelin araştırılması için uzun dönemli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.