5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: J05AB01

Farmakoterapötik grup: Nükleozid ve nükleotid inhibitörleri

Asiklovir Herpes simplex virüs (HSV) tip 1 ve 2, Varicella zoster virüs (VZV), Epstein

6

Barr virüs (EBV) ve Sitomegalovirüs (CMV) dahil insan herpes virüslerine karşı in vitro ve in vivo inhibitör etkisi olan sentetik bir pürin nükleozid analogudur. Asiklovir hücre kültüründe en yüksek antiviral etkililiği HSV-l’e karşı gösterir, bunu (azalan bir etkinlik sırasıyla) HSV-2, VZV, EBV ve CMV izler. Asiklovirin HSV-1, HSV-2, VZV, EBV ve CMV’ye karşı inhibitör etkisi yüksek seçicilik gösterir. Enfekte olmamış ve normal hücrelerdeki timidin kinaz (TK) enzimi asikloviri bir substrat olarak etkin bir şekilde kullanmaz. Bu nedenle asiklovirin memeli konak hücrelerine karşı toksisitesi düşüktür; oysa HSV, VZV ve EBV’nin kodladığı TK asikloviri bir nükleozid analogu olan asiklovir monofosfata çevirir ve daha sonra hücresel enzimler bunu difosfat ve trifosfata dönüştürürler. Asiklovir trifosfat virüsün DNA polimerazım etkileyerek virüs DNA’sma girer, zincirin sonlanmasım sağlayarak virüs DNA replikasyonunu inhibe eder.

Ağır immün yetersizliği olanlarda uzun ve tekrarlayan asiklovir tedavisi, sürdürülen asiklovir tedavisine yanıt vermeye duyarlılığı azalmış virüs suşlarının oluşmasına yol açabilir. Duyarlılığı azalmış olan klinik izolatlann çoğunda göreceli olarak viral TK yoktur, ancak bazı suşlarda viral TK ve DNA polimerazın farklı olduğu da saptanmıştır. HSV izolatlarının in vitro asiklovire maruz kalması da daha az duyarlı suşların oluşmasına sebep olabilir. HSV izolatlarının in vitro duyarlılığı ile asiklovir tedavisine cevap arasındaki ilişki henüz açıklık kazanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Asiklovir barsaktan sadece kısmen emilir. Dört saatte bir 200 mg’lık doz uygulanmasını takiben ortalama kararlı durum tepe plazma konsantrasyonu (Css maks)

3.1.|iimol (07 |ig/ml) ve eşdeğer en düşük plazma düzeyleri (Css min) 18 |_ımol (04 (ig/ml) bulunmuştur Dört saatte bir 400mg ve 800mg doz uygulamasını takiben buna bağlı Css maks değerleri sırasıyla 53 |_ımol (12 |ig/ml) ve 8 |_ımol (18 |ig/ml) ve eşdeğer Cssmin değerleri 27 |imol (06 |ig/ml) ve 4 |uimol (09 |ig/ml) bulunmuştur

Yetişkinlerde 2.5 mg/kg, 5 mg/kg veya 10 mg/kg dozların 1 saatlik infüzyonundan sonra elde edilen Css maks değerleri sırasıyla 22.7 |_ımol (5.1 (ig/ml), 43.6 (amol (9.8 |iig/ml), ve 92 |_ımol (20.7 |ig/ml) olmuştur. 7 saat sonra eşdeğer en düşük plazma düzeyleri (Css min) sırasıyla 2.2 |_ımol (0.5 |j.g/ml), 3.1 |_ımol (0.7 (ig/ml) ve 10.2|_ımol (2.3 |iig/ml) bulunmuştur. 1 yaşın üstündeki çocuklarda, 5 mg/kg ve 10 mg/kg’lık dozlar yerine 250 mg/m2 ve 500 mg/m2’lik dozlar kullanıldığında elde edilen ortalama en yüksek (Css maks) ve en düşük (Css min) değerleri benzerdir. 10 mg/kg dozun 8 saat ara ile birer saatlik infüzyon halinde uygulandığı yenidoğanlarda (0-3 ay), Css maks

61.2 |nmol (13.8 |ig/ml) ve Cssmin 10.1 |imol (2.3 |ig/ml) olmuştur.

Dağılım:

Beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyleri plazma düzeylerinin yaklaşık %50’sidir. Plazma proteinlerine bağlanma göreceli olarak düşük (%9-%33 arası) olup, bu nedenle ilaç etkileşimleri beklenmez.

Bivotransformasvon:

Veri yoktur.

Eliminasyon:

intravenöz asiklovir ile yapılan çalışmalar erişkinlerde terminal plazma yarı ömrünün yaklaşık 2.9 saat olduğunu göstermektedir, ilacın çoğu değişime uğramadan böbreklerden atılır. Asiklovirin böbrek klerensi, kreatinin klerensinden daha yüksektir; bu, ilacın böbrekler yolu ile atılmasında glomerül fıltrasyonuna ek olarak tübüler sekresyonun da katkıda bulunduğunu gösterir. Asiklovirin tek önemli metaboliti olan 9-karboksimetoksi-metilguanin idrarda saptanan ilacın %10-15’ini oluşturur. Asiklovir lgr probenesid uygulamasından bir saat sonra verildiğinde terminal yan ömrü ve EAA sırasıyla %18 ve %40 artar. Yenidoğanda (0 -3 ay) 10 mg/kg dozun 8 saat ara ile birer saatlik infüzyon halinde uygulanmasında terminal plazma yarı ömrü 3.8 saat bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda artan yaşla kreatinin klerensinde görülen azalmaya bağlı olarak total vücut klerensi de düşer, ancak terminal plazma yan ömrü çok az değişir. Kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda ortalama terminal yarı ömür 19.5 saat olarak saptanmıştır. Hemodiyaliz sırasında ortalama asiklovir yan ömrü 5.7 saattir. Plazma asiklovir düzeyleri diyaliz sırasında % 60 oranında düşmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajerıite

In vivo ve in vitro geniş kapsamlı mutajenite testlerinin sonuçları, asiklovirin erkekte genetik bir riske yol açmadığım göstermiştir.

Karsinojenite

Fare ve sıçanlarda yürütülen uzun süreli çalışmalarda karsinojenik bulunmamıştır. Fertilite

Sıçan ve köpeklerde yüksek asiklovirin dozlarında spermatogenez üzerine çoğunlukla geri dönüşümlü advers etkiler bildirilmiştir. Farelerde yapılan iki kuşak çalışması fertilite üzerine oral asiklovirin etkisini saptamamıştır.

Teratojenite

Standart testlerde sistemik asiklovir uygulanması fare, sıçan veya tavşanlarda teratojenik veya embriyotoksik etkilere neden olmamıştır.

Standart olmayan bir sıçan çalışmasında matemal toksisiteye yol açan yüksek subkutan dozlarda fötal anormallikler gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.