5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: J05AB01

Farmakoterapotik grup: Nükleozid ve nükleotid inhibitörleri

Asiklovir Herpes simplex virüs (HSV) tip 1 ve 2, Varicella zoster virüs (VZV), Epsteirı Barr virüs (EBV) ve Cytomegalovirus (CMV) dahil insan herpes virüslerine karşı in vitro ve in vivo inhibitör etkisi olan sentetik bir pürin nükleozid analogudur. Asiklovir hücre kültüründe en yüksek antiviral etkililiği HSV-l’e karşı gösterir, bunu (azalan bir etkinlik sırasıyla) HSV-2, VZV, EBV ve CMV izler. Asiklovirin HSV-1, HSV-2, VZV, EBV ve CMV’ye karşı inhibitör etkisi yüksek seçicilik gösterir. Enfekte olmamış ve normal hücrelerdeki timidin kinaz (TK) enzimi asikloviri bir substrat olarak etkin bir şekilde kullanmaz. Bu nedenle asiklovirin memeli konak hücrelerine karşı toksisitesi düşüktür; oysa HSV, VZV ve EBV’nin kodladığı TK asikloviri bir nükleozid analogu olan asiklovir monofosfata çevirir ve daha sonra hücresel enzimler bunu difosfat ve trifosfata dönüştürürler. Asiklovir trifosfat virüsün DNA polimerazını etkileyerek virüs DNA’sına girer, zincirin sonlanmasını sağlayarak virüs DNA replikasyonunu inhibe eder.

Ağır immün yetersizliği olanlarda uzun ve tekrarlayan asiklovir tedavisi, sürdürülen asiklovir tedavisine yanıt vermeye duyarlılığı azalmış virüs suşlannın oluşmasına yol açabilir. Duyarlılığı azalmış olan klinik izolatların çoğunda göreceli olarak viral TK yoktur, ancak bazı suşlarda viral TK ve DNA polimerazın farklı olduğu da saptanmıştır. HSV izolatlannın in vitro asiklovire maruz kalması da daha az duyarlı suşların oluşmasına sebep olabilir. HSV izolatlannın in vitro duyarlılığı ile asiklovir tedavisine cevap arasındaki ilişki henüz açıklık kazanmamıştır.

Tüm hastalar, özellikle aktif lezyonlar görülmeye başlandığında, virüsü yayma potansiyelinden kaçınmalan konusunda uyarılmalıdırlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Asiklovir bağırsaktan sadece kısmen emilir. Dört saatte bir 200 mg’lık doz uygulanmasını takiben ortalama kararlı durum doruk plazma konsantrasyonu (C_ssmaks) 3.1 pırı ol (0.7 pg/ml) ve eşdeğer en düşük plazma düzeyleri (C_ssmin) 1.8 pırı ol (0.4 pg/ml) bulunmuştur. Dört saatte bir 400mg ve 800mgTık doz uygulamasını takiben buna bağlı C_ssmaks değerleri sırasıyla 5.3 pmol (1.2 pg/ml) ve 8 pmol (1.8 pg/ml) ve eşdeğer C_ssmin değerleri 2.7 pmol (0.6 pg/ml) ve 4 pmol (0.9 pg/ml)’dur.

Yetişkinlerde 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, veya 10 mg/kg’lık dozların 1 saatlik infüzyonundan sonra elde edilen C_ssmaks değerleri sırasıyla 22.7 pmol (5.1 pg/ml), 43.6 pmol (9.8 pg/ml), ve 92 pmol (20.7 pg/ml) ‘dür. 7 saat sonra eşdeğer en düşük plazma düzeyleri (C_ssmin) sırasıyla 2.2 pmol (0.5 pg/ml), 3.1 pmol (0.7 pg/ml) ve 10.2 pmol (2.3 pg/ml)’dir. 1 yaşın üstündeki çocuklarda, 5mg/kg ve 10 mg/kg’lık dozlar yerine 250 mg/m2 ve 500 mg/m2’lık dozlar kullanıldığında elde edilen ortalama en yüksek (C_ssmaks) ve en düşük (C_ssmin) değerleri benzerdir. 10 mg/kg’lık bir dozun 8 saatte bir, l’er saatlik infüzyonlar halinde uygulandığı yeni doğanlarda (0-3 ay), C_ssmaks’ın 61.2 pmol (13.8 pg/ml) ve C_ssmin’de 10.1 pmol (2.3 pg/ml) olduğu görülmüştür. Her 8 saatte bir 15 mg/kg’lık dozla tedavi edilen ayrı bir neonatal grubunda Cmaks 83.5 pmol (18.8 pg/ml) ve Cmin 14.1 pmol (3.2 pg/ml) ile yaklaşık olarak dozla orantılı yükselmeler gözlenmiştir.

Dağılım:

Beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyleri plazma düzeylerinin yaklaşık %50’sidir. Plazma proteinlerine bağlanma göreceli olarak düşük (%9-%33 arası) olup, bu nedenle ilaç etkileşimleri beklenmez.

Biyotransformasvon:

Veri yoktur.

Eliminasvon:

İntravenöz asiklovir ile yapılan çalışmalar erişkinlerde terminal plazma yarı ömrünün yaklaşık 2.9 saat olduğunu göstermektedir. İlacın çoğu değişime uğramadan böbreklerden atılır. Asiklovirin böbrek klerensi, kreatinin klerensinden daha yüksektir; bu, ilacın böbrekler yolu ile atılmasında glomerül fıltrasyonuna ek olarak tübüler sekresyonun da katkıda bulunduğunu gösterir. Asiklovirin tek önemli metaboliti olan 9-karboksimetoksi-metilguanin idrarda saptanan ilacın %10-15’ini oluşturur. Asiklovir lg probenesidden bir saat sonra verildiğinde terminal yarı ömrü ve EAA değeri sırasıyla %18 ve %40 artar.

10 mg/kg’lık bir dozun 8 saatte bir, l’er saatlik infüzyonlar halinde uygulandığı yeni doğanlarda (0-3 ay), terminal plazma yanlanma ömrü 3.8 saat olarak belirlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda artan yaşla kreatinin klerensinde görülen azalmaya bağlı olarak total vücut klerensi de düşer, ancak terminal plazma yan ömründe çok az bir değişme olur. Kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda ortalama terminal yan ömür 19.5 saat olarak saptanmıştır. Hemodiyaliz sırasında ortalama asiklovir yan ömrü 5.7 saattir. Plazma asiklovir düzeyleri diyaliz sırasında %60 oranında düşmüştür.

Asiklovir ve zidovudinin her ikisi birden HTV enfeksiyonlu hastalara uygulandığında bir değişiklik gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite

In vivo ve in vitro mutajenite testlerinin geniş kapsamlı sonuçlan, asiklovirin erkekte genetik bir risk rolünün olmadığını göstermiştir.

Karsinojenite

Farelerde ve sıçanlardaki uzun süreli çalışmalarda karsinojenik olduğuna rastlanmamıştır. Fertilite

Sıçanlarda ve köpeklerde tüm toksisiteyle ilişkili spermatojenez üzerine çoğunlukla geri dönüşümlü advers etkiler, sadece yüksek asiklovirin sistemik dozlarında bildirilmiştir. Farelerde yapılan iki jenerasyon çalışması fertilite üzerine oral olarak alınan asiklovirin herhangi bir etkisini ortaya koymamıştır.

Teratojenite

Standart testlerinde asiklovirin sistemik uygulanması farelerde, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik veya ebmbriyotoksik etkilere neden olmamıştır.

Sıçanlarda yapılan standart olmayan bir çalışmada, fötal anormallikler gözlemiştir fakat sadece yüksek subkütanöz dozları takiben matemal toksisite meydana gelmiştir. Bu bulguların klinik kanıtları kesin değildir.