5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: HUMALOG MIX25 insülin lispro (hızlı etkili insan insülin analoğu) ve insülin lispro protamin süspansiyonu (orta etkili insan insülin analogu) ATC kodu: AlOA D04

Etki mekanizması:

İnsülin lispronun asıl etkisi, glukoz metabolizmasının regülasyonudur.

Buna ilaveten insülin çeşitli dokularda bir takım anabolik ve anti-katabolik etkilere sahiptir. Bu etkiler, kas dokusunda glikojen, yağ asitleri, gliserol ve protein sentezi ile amino asit alımının artışı, glikojenoliz, glikoneojenez, ketojenez, lipoliz, protein katabolizması ve amino asit açığa çıkışının azalması biçiminde gerçekleşir.

İnsülin lispro’nun hızlı bir etki başlangıcına sahip olması (yaklaşık 15 dakika), regüler insüline göre öğünlere daha yakın uygulanmasına olanak verir; regüler insülin, öğünlerden 30 ila 45 dakika önce, insülin lispro ise öğüne başlamadan hemen önce ya da 15 dakika öncesine kadar uygulanabilir. HUMALOG MIX25’in subkütan uygulanımından sonra insülin lispro’nun etkisinin çabuk başladığı ve hızla tepe etkisine ulaştığı görülür. İnsülin lispro protain süspansiyonun (NPL) aktivite profili 15 saatten uzun süre sonunda izofan insülin (NPH) ile benzerdir.

Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda yapılan klinik çalışmalar HUMALOG MIX25 ile ile postprandiyal hipergliseminin %70 NPH insülin ve %30 regüler insülin karışımına göre daha iyi kontrol edildiğini göstermiştir. Bir klinik çalışmada kan glukoz seviyesinde gece (saat 3:00) de az bir artma (0.38 mmol/1) vardı.

Aşağıdaki şekilde, HUMALOG MIX25 ve insülin lispro protamin süspansiyonu (NPL)’in farmakokinetik özellikleri gösterilmiştir.

| « * t7 » » *

İMrm, m*

Yukarıdaki şekil, kişinin kan glukoz konsantrasyonlarını açlık kan şekerinin seviyesine yakın düzeylerde tutmak için gerekli glukoz miktarını yansıtmakta olup bu, insülinlerin zaman içinde glukoz metabolizması üzerindeki etkilerinin bir göstergesidir.

İnsülin lispro’ya gelen glukodinamik cevap böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Bir glukoz klamp çalışması sırasında insülin lispro ile regüler insan insülini arasındaki glukodinamik farklılıklar böbrek fonksiyonların derecesi farklı olan birçok hasta üzerinde ortaya konmuştur.

İnsülin lispro’nun molar açıdan insan insülinine eşdeğer olduğu belirlenmiştir ancak insülin lispro daha hızlı ve daha kısa süreli etkiye sahiptir.

İki 8 aylık açık etiketli çaprazlamalı çalışmada, insülin tedavisine yeni başlamış veya bir veya iki insülin enjeksiyonu kullanmakta olan tip 2 diyabetli hastalar 4 ay boyunca HUMALOG M1X25 (metforminle birlikte günde iki kez) ve insülin glargini (metforminle birlikte günde bir kez) randomize bir şekilde kullanmışlardır. Aşağıdaki tabloda ayrıntılı bilgi verilmiştir.

Başlangıçtan HUMALOG MIX25 tedavisi sonuna kadar 1 İlk çaprazlama dönemde HUMALOG MIX25’e randomize olan hastalarda

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Diyabetik olmayanlar ve tip I (insüline bağımlı) diyabetli hastalarda yapılan çalışmalarda HUMALOG MIX25’in hızlı etkili bileşeni olan Humalog’un, regüler insan insülininden daha hızlı emildiği gösterilmiştir. Diyabetik olmayanlara 0.1-0.4 U/kg dozlarda subkütan olarak verilen Humalog ile doruk serum konsantrasyonu dozlama sonrası 30-70. dakikalarda gözlenmiştir. Diyabetik olmayanlar regüler insan insülini ile eşdeğer dozlar aldığında doruk serum konsantrasyonları dozlamadan 50-120. dakikalarda oluşmuştur. Benzer sonuçlar tip I diyabetli hastalarda görülmüştür.

Sağlıklı diyabetik olmayan hastalara HUMALOG MIX25 veya Humulin 70/30’un subkütan enjeksiyonundan sonra serum immünoreaktif insülin konsantrasyonları

HUMALOG MIX25’un emilimi iki fazlıdır. Erken faz insülin lisproyu ve hızlı etki başlangıcının farklı özelliklerini temsil eder. Geç faz ise insülin lispro protamin süspansiyonunun uzatılmış etkisini temsil eder. 30 sağlıklı diyabetik olmayan hastaya subkütan yolla 0.3 U/kg HUMALOG MIX25 uygulandığında, dozlamadan 30 ila 240. dakikalarda (medyan 60. dakika) pik serum konsantrasyonları gözlenmiştir. Benzer sonuçlar tip I diyabetli hastalarda bulunmuştur. Humalog’un hızlı emilim özellikleri HUMALOG MIX25 ile de korunmuştur.

Yukarıdaki şekil HUMALOG MIX25 ve Humulin 70/30’un serum insülin konsantrasyonlarına karşı süre eğrilerini temsil etmektedir. HUMALOG MlX25’in Humulin 70/30’a göre daha hızlı bir emilime sahip olduğu tip I diyabetli hastalarda doğrulanmıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, regüler insan insülini ile karşılaştırıldığında, insülin lispro daha hızlı emilir. Böbrek fonksiyonlarının derecesi farklı olan tip 2 diyabetli hastalarda insülin lispro ve regüler insan insülini arasındaki farmakokinetik farklılıkların böbrek fonksiyonundan bağımsız olduğu gösterilmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, regüler insan insülini ile karşılaştırıldığında, insülin lispro daha hızlı emilir ve atılır.

Dağılım:

HUMALOG MIX25’in radyoişaretli dağılım çalışmaları yapılmamıştır. Ancak, Humalog enjeksiyonundan sonra dağılım hacmi regüler insan insülini ile benzer olup 0.26 - 0.36 L/kg arasındadır.

Bivotransformasvon:

HUMALOG MIX25 ile insan metabolizma çalışması gerçekleştirilmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda HUMALOG MIX25’in hızlı etkili bileşeni olan Humalog metabolizması regüler insan insülini ile benzerdir.

Eliminasyon:

HUMALOG MIX25’in iki emilim fazı vardır. Bunlardan hızlı olanı karışımda olan insülin lisproyu, uzatılmış fazı da insülin lispro protamin süspansiyonunu temsil eder. Diğer orta etkili insülinler gibi HUMALOG M1X25 uygulamasından sonra uzatılmış insülin lispro protamin süspansiyonu emilimi nedeniyle anlamlı terminal fazyarı-ömrü hesaplanamamaktadır.

İnsülin lispro’nun farmakokinetiği, subkütan enjeksiyondan sonra hızla absorbe edilen ve enjeksiyondan sonraki 30 ila 70 dakika içinde kanda pik düzeyine erişen bir bileşiği göstermektedir. İnsülin lispro protamin süspansiyonunun farmakokinetik özelliği NPH gibi orta etkili insülinlerle uygunluk gösterir. HUMALOG MIX25’in farmakokinetiği her iki bileşenin tek tek farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır. Bu kinetik özellikler klinik açıdan değerlendirilecek olursa, glukoz tüketim eğrilerinin incelenmesi daha uygun olacaktır (bkz. bölüm 5.1).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Veri yoktur.

Farmakokinetik/farmakodinamik özellikler Veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İn vitro testlerde insülin reseptör bölgelerine bağlanma ve büyüme hücreleri üzerine etkileri incelendiğinde insülin lispro insan insülinine benzerlik göstermiştir. Ayrıca yapılan çalışmalarda, insülin lispronun bağlanmış olduğu insülin reseptörlerinden ayrılma özelliğinin insan insülini ile aynı olduğu görülmüştür. Akut, I ay ve 12 ay süreli toksisite çalışmaları anlamlı toksisite bulguları göstermemiştir.

Yapılan hayvan çalışmalarında, insülin lispro fertilite bozulması, embriyotoksisite ya da teratojenite üzerinde bir etkide bulunmamıştır.