5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grubu: HUMALOG MIX50 insülin lispro (hızlı etkili insan insülin analoğu) ve insülin lispro protamin süspansiyonu (orta etkili insan insülin analogu).

ATC kodu: A10A D04

Etki mekanizması:

İnsülin lispronun asıl etkisi, glukoz metabolizmasının regülasyonudur.

Buna ilaveten insülin çeşitli dokularda bir takım anabolik ve anti-katabolik etkilere sahiptir. Bu etkiler, kas dokusunda glikojen, yağ asitleri, gliserol ve protein sentezi ile amino asit aliminin artışı, glikojenoliz, glikoneojenez, ketojenez, lipoliz, protein katabolizması ve amino asit açığa çıkışının azalması biçiminde gerçekleşir.

İnsülin lispronun hızlı bir etki başlangıcına sahip olması (yaklaşık 15 dakika), regüler insüline göre öğünlere daha yakın uygulanmasına olanak verir; regüler insülin, öğünlerden 30 İla 45 dakika önce, insülin lispro ise öğüne başlamadan hemen önce ya da 15 dakika öncesine kadar uygulanabilir. HUMALOG M1X50’nin subkütan uygulanımtndan sonra insülin lispronun etkisinin çabuk başladığı ve hızla tepe etkisine ulaştığı görülür. İnsülin lispro protamin süspansiyonun (NPL) aktivite profili 15 saatten uzun süre sonunda izofan insülin (NPH) ile benzerdir.

Zaman, saat

Yukarıdaki şekil, kişinin kan glukoz konsantrasyonlarını açlık kan şekerinin seviyesine yakın düzeylerde tutmak için gerekli glukoz miktarını yansıtmakta olup bu, insülinlerin zaman içinde glukoz metabolizması üzerindeki etkilerinin bir göstergesidir.

Aşağıdaki şekilde, HUMALOG MIX50 ve insülin lispro protamin süspansiyonunun (NPL) farmakodinamik özellikleri gösterilmiştir.

İnsülin lisproya gelen glukodinamik cevap böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Bir glukoz klamp çalışması sırasında İnsülin lispro ile regüler insan insülini arasındaki glukodinamik farklılıklar böbrek fonksiyonların derecesi farklı olan birçok hasta üzerinde ortaya konmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim
:

Diyabetik olmayanlar ve tip 1 (insüline bağımlı) diyabetli hastalarda yapılan çalışmalarda HUMALOG MIX50’nin hızlı etkili bileşeni olan Humalog’un, regüler İnsan insüünİnden daha hızlı emildiği gösterilmiştir. Diyabetik olmayanlara 0.1-0.4 U/kg dozlarda subkütan olarak verilen Humalog ile doruk serum konsantrasyonu dozlama sonrası 30-90. dakikalarda gözlenmiştir. Diyabetik olmayanlar regüler insan insülini ile eşdeğer dozlar aldığında doruk serum konsantrasyonları dozlamadan 50-120. dakikalarda oluşmuştur. Benzer sonuçlar tip 1 diyabetli hastalarda görülmüştür.

Sağlıklı diyabetik olmayan hastalara HUMALOG M1X50 veya Humulin 50/50’in subkütan enjeksiyonundan

sonra serum immiinoreaktif insülin konsantrasyonları

HUMALOG MIX50’nin emilimi iki fazlıdır. Erken faz insülin lisproyu ve hızlı etki başlangıcının farklı özelliklerini temsil eder. Geç faz ise insülin lispro protamin süspansiyonunun uzatılmış etkisini temsil eder. 30 sağlıklı diyabetik olmayan hastaya subkütan yolla 0.3 U/kg HUMALOG MIX50 uygulandığında, dozlamadan 45dakika ila 13.5 saat (medyan 60. dakika) sonra pik serum konsantrasyonları gözlenmiştir. Tip 1 diyabetli hastalarda, dozlamadan sonra 45 ila 120 dakika (medyan, 60 dakika) sonra pik serum konsantrasyonları gözlenmiştir. Humalog’un hızlı emilim özellikleri HUMALOG MIX50 ile de korunmuştur.

HUMALOG M1X50 ve Humulin 50/50’nİn direkt olarak karşılaştırması yapılmamıştır. Ancak yukarıdaki şekilde gösterilen çapraz çalışma karşılaştırması HUMALOG MlX50’nin Humulin 50/50’ye göre daha hızlı bir emilime sahip olduğunu göstermektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, regüler insan insülini ile karşılaştırıldığında, insülin lispro daha hızlı emilir. Böbrek fonksiyonlarının derecesi farklı olan tip 2 diyabetli hastalarda insülin lispro ve regüler insan insülini arasındaki farmakokinetik farklılıkların böbrek fonksiyonundan bağımsız olduğu gösterilmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, regüler insan insülini ile karşılaştırıldığında, insülin lispro daha hızlı emilir ve atılır.

Dağılım
:

HUMALOG MIX50’nin radyo işaretli dağılım çalışmaları yapılmamıştır. Ancak, Humalog enjeksiyonundan sonra dağılım hacmi regüler insan insülini ile benzer olup 0.26 - 0.36 L/kg arasındadır.

Biyotransformasyon:

HUMALOG MIX50 İle insan metabolizma çalışması gerçekleştirilmemiştir. Hayvanlarda yapılan çaltşmalarda HUMALOG MlX50’nin hızlı etkili bileşeni olan Humalog metabolizması regüler insan insülini ile benzerdir.

Eliminasyon:

HUMALOG MlX50’nin iki emilim fazı vardır. Bunlardan hızlı olanı karışımda olan insülin lisproyu, uzatılmış fazı da insülin lispro protamin süspansiyonunu temsil eder. Diğer orta etkili insülinler gibi HUMALOG MIX50 uygulamasından sonra uzatılmış insülin lispro protamin süspansiyonu emilimi nedeniyle anlamlı terminal faz yarı-ömrü hesaplanamamaktadır.

İnsülin lispronun farmakokinetiği, subkütan enjeksiyondan sonra hızla absorbe edilen ve enjeksiyondan sonraki 30 ila 70 dakika içinde kanda pik düzeyine erişen bir bileşiği göstermektedir. İnsülin lispro protamin süspansiyonunun farmakokinetik özelliği NPH gibi orta etkili insülinlerle uygunluk gösterir. HUMALOG MIX50’nin farmakokinetiği her iki bileşenin tek tek farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır. Bu kinetik Özellikler klinik açıdan değerlendirilecek olursa, glukoz tüketim eğrilerinin incelenmesi daha uygun olacaktır (bkz. Bölüm 5.1).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum;

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Veri yoktur.

Farmakokinetik/farmakodinamik özellikler

Veri yoktur.

5.3.Klinik Öncesi güvenlilik verileri

İn vitro
testlerde insülin reseptör bölgelerine bağlanma ve büyüme hücreleri üzerine etkileri incelendiğinde insülin lispro insan insülinine benzerlik göstermiştir. Ayrıca yapılan çalışmalarda, insülin lispronun bağlanmış olduğu insülin reseptörlerinden ayrılma özelliğinin insan insülini ile aynı olduğu görülmüştür. Akut, 1 ay ve 12 ay süreli toksisite çalışmaları anlamlı toksisite bulguları göstermemiştir.

Yapılan hayvan çalışmalarında, insülin lispro fertilite bozulması, embriyotoksisite ya da teratojenite üzerinde bir etkide bulunmamıştır.