İstenmeyen etkiler

HUMIRA kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 60 aya kadar süreyle 6728 hasta üzerinde incelenmiştir. Bu çalışmalar hastalık süresi kısa ya da uzun olan romatoid artrit hastaları, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarının yanı sıra psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, Crohn hastalığı ve psöriyazis hastalarını kapsamaktadır. Advers reaksiyon verileri, pivotal kontrollü çalışmada HUMIRA uygulanan 4419 hasta ve kontrollü dönem sırasında plasebo ya da aktif karşılaştırma ajanı uygulanan 2552 hastayı kapsayan çalışmalara dayanmaktadır.

Pivotal çalışmanın çift-kör, kontrollü dönemlerinde advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, HUMIRA alan hastalar için %4.5 ve kontrol tedavisi alan hastalar için %4.5 olmuştur.

Kontrollü çalışmalardaki en yaygın advers olaylardan birine dayanarak, hastaların yaklaşık %15’inde enjeksiyon yeri reaksiyonları görülmesi beklenebilir.

Kontrendikasyonlar ve Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ile İstenmeyen Etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar*

Çok yaygın: Solunum yolu enfeksiyonları, (alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları, pnömoni, sinüzit, faranjit, nazofaranjit ve herpes virüsüne bağlı pnömoni dahil).

Yaygın: Sistemik enfeksiyonlar (sepsis, kandidiyaz ve influenza dahil), intestinal enfeksiyonlar (viral gastroenterit dahil), deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (paronişi, selülit, impetigo, nekrotizan fasiit ve herpes zoster dahil), kulak enfeksiyonları, oral enfeksiyonlar (herpes simpleks, oral herpes ve diş enfeksiyonları dahil), röproduktif sistem enfeksiyonları (vulvovajinal mikotik enfeksiyon dahil), üriner sistem enfeksiyonları (piyelonefrit dahil), fungal enfeksiyonlar.

Yaygın olmayan: Fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz (koksidiyomikoz, histoplazmoz ve mikobakteri avum kompleks enfeksiyonu dahil), nörolojik enfeksiyonlar (viral menenjit dahil), göz enfeksiyonları, bakteriyal enfeksiyonlar, eklem yeri enfeksiyonları.

Selim ve habis neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)*

Yaygın: Selim neoplazma, melanom hariç deri kanseri (bazal hücre karsinomu ve skamöz deri karsinomu dahil).

Yaygın olmayan: Lenfoma**, solid organ neoplazmalar (meme kanseri, akciğer neoplazma ve tiroid neoplazma dahil), melanom**.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları*

Çok yaygın: Lökopeni (nötropeni ve agranülositoz dahil), anemi.

Yaygın: Trombositopeni, lökositoz.

Yaygın olmayan: İdiyopatik trombositopenik purpura

Seyrek: Pansitopeni

İmmün sistem bozuklukları*

Yaygın: Aşırı duyarlılık, alerjiler (mevsimsel alerji dahil).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın: Yükselmiş lipid değerleri.

Yaygın: Hipokalemi, yükselmiş ürik asit değerleri, anormal kan serum değerleri, hipokalsemi, hiperglisemi, hipofosfotemi, yükselmiş kan potasyum değerleri.

Yaygın olmayan: Dehidratasyon

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Mizaç değişikliği (depresyon dahil), anksiyete, insomnia.

Sinir sistemi bozuklukları*

Çok yaygın: Baş ağrısı.

Yaygın: Parestezi (hipoastezi dahil), migren, siyatik Yaygın olmayan: Tremor.

Seyrek: Multipl skleroz.

Göz bozuklukları

Yaygın: Görme yetmezliği, konjonktivit.

Yaygın olmayan: Blefarit, göz şişmesi, diplopi.

Kulak ve labirent bozuklukları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Sağırlık, tinitus

Kardiyak bozukluklar*

Yaygın: Taşikardi.

Yaygın olmayan: Aritmi, konjestif kalp yetmezliği.

Seyrek: Kardiyak arest.

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Hipertansiyon, kızarma, hematom.

Seyrek: Vasküler arteriyel oklüzyon, tromboflebit, aortik anevrizma.

Respiratuar, torasik ve mediyastinal bozukluklar*

Yaygın: Öksürük, astım, dispne.

Yaygın olmayan: Kronik obstrüktif pulmoner hastalık, interstitisyel akciğer hastalığı, pnömoni.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Abdominal ağrı, bulantı ve kusma.

Yaygın: GI hemoraji, dispepsi, gastroözofajeal reflü hastalığı, sicca sendromu.

Yaygın olmayan: Pankreatit, disfaji, yüz ödemi.

Hepatobiliyer bozukluklar1

Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinin artması.

Yaygın olmayan: Kolesistit ve kolelitiyaz, yükselmiş bilirubin değerleri, hepatik steatoz.

Deri ve derialtı dokusu bozuklukları

Çok yaygın: Raş (eksfolyatif raş dahil).

Yaygın: Prurit, ürtiker, bere (purpura dahil), dermatit (ekzema dahil), onikoklaz, hiperhidroz Yaygın olmayan: Gece terlemesi, yaralanma.

Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı.

Yaygın: Kas spazmları (kan kreatin fosfokinaz değerlerinin yükselmesi dahil).

Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz Seyrek: Sistemik lupus eritematoz

Renal ve üriner bozukluklar

Yaygın: Hematüri, renal yetmezlik.

Yaygın olmayan: Noktüri

Reprodüktif sistem ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: Erektil bozukluk.

Genel bozukluklar ve uygulama yerine özgü tablolar*

Çok yaygın: Enjeksiyon yerinde reaksiyon (enjeksiyon yeri eritemi dahil).

Yaygın: Göğüs ağrısı, ödem.

Yaygın olmayan: Enflamasyon.

Laboratuvar tetkikleri

Yaygın: Koagülasyon ve kanama bozuklukları (uzamış aktive kısmi tromboplastin süresi dahil), pozitif oto antikor testi (Bikatener DNA antikor dahil), yükselmiş kan laktat dehidrojenaz.

Yaralanma ve zehirlenmeler*

Yaygın: Yara yerinde iyileşmede gecikme.

**Açık etiketli uzatma çalışmalarını da içermektedir.

Pediatrik popülasyon

Genel olarak, pediatrik hastalardaki advers reaksiyonlar sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenlere benzerdi.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Pivotal klinik çalışmalarda HUMIRA ile tedavi edilen hastaların %15’inde enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem ve/veya kaşıntı, hemoraji, ağrı ya da şişme) görülmesine karşın plasebo ya da aktif kontrol alanların %9’unda bu reaksiyonlar görülmüştür. Enjeksiyon yeri reaksiyonları hafif olarak tanımlanmıştır ve genellikle ilacın kesilmesini gerektirmemiştir.

Enfeksiyonlar

Pivotal klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1.50, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1.42 olmuştur. Enfeksiyonlar primer olarak nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit olmuştur. Hastaların çoğu enfeksiyon iyileştikten sonra HUMIRA tedavisine devam etmiştir.
Ciddi enfeksiyonların insidansı, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0.03, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0.03 olmuştur.
HUMIRA ile yürütülen kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda bildirilen ciddi enfeksiyonlar (nadiren ortaya çıkan fatal enfeksiyonlar dahil) arasında tüberküloz (miliyer ve akciğer dışı yerleşimler dahil) ve invazif fırsatçı enfeksiyonlar (örn. Dissemine histoplazmoz, pneumocystis carinii pnömonisi, aspergilloz ve listeriyoz) bulunmaktadır. Tüberküloz olgularının çoğu tedavi başlatıldıktan sonraki ilk sekiz ay içerisinde görülmüştür ve latent hastalığın yeniden ortaya çıkışını yansıtabilirler.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Jüvenil idiyopatik artrit hastalarındaki bir HUMIRA çalışması sırasında 192.5 hasta yılına maruz kalan 171 hastada malignite gözlenmemiştir.

Orta derecede ile şiddetli aktif romatoid artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, Crohn hastalığı ve psöriyazis hastalarında yürütülen pivotal HUMIRA çalışmalarının kontrollü dönemleri sırasında, lenfoma ve melanoma-dışı deri kanseri dışındaki maligniteler, HUMIRA tedavisindeki 3917 hastada 1000 hasta yılı başına 6.6 (4.0, 10.8) oranında (%95 güven aralığı); buna karşın 2247 kontrol hastasında 1000 hasta yılı başına 4.2 (1.8, 10.1) oranında gözlenmiştir (medyan tedavi süresi HUMIRA için 5.6 ay, kontrol tedavisi hastaları için ise 4.0 ay idi). Melanoma-dışı deri kanserlerinin oranı (%95 güven aralığı), HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 9.9 (6.6, 14.8), kontrol hastalarında ise 1000 hasta yılı başına

2.5 (0.8, 7.9) olmuştur. Bu deri kanserleri arasında skuamöz hücreli karsinomlar, HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 2.5 (1.1, 5.5), kontrol hastalarında 1000 hasta yılı başına 0 oranında ortaya çıkmıştır. Lenfomaların oranı (%95 güven aralığı), HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 0.8 (0.2, 3.3), kontrol hastalarında da 1000 hasta yılı başına 0.9 (0.1, 6.0) olmuştur.

Klinik çalışmaların kontrollü dönemlerinde ve halen sürmekte olan ve tamamlanmış açık etiketli çalışmalarda gözlemlenen lemfoma ve melanoma dışı malignite oranı, 1000 hasta yılı başına ortalama 9.1’dir. Gözlemlenen melanoma dışı deri kanseri oranı, 1000 hasta yılı başına yaklaşık 10.1’dir ve gözlemlenen lenfoma oranı, 1000 hasta yılı başına yaklaşık 1.1’dir. Bu çalışmaların ortalama süresi yaklaşık 3.4’dür ve en az 1 sene boyunca HUMIRA tedavisi görmüş veya tedavinin başlamasından sonra 1 sene içinde malignite gelişmiş olan 4954 hastayı kapsamaktadır. Bu klinik çalışmalar, 21.021 hasta yılından fazla süreyi temsil etmektedir.

HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde nadir olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Otoantikorlar

I-V numaralı romatoid artrit çalışmalarında değişik zaman noktalarında hastaların serum örneklerinde otoantikor testleri yapılmıştır. Bu çalışmalarda HUMIRA ile tedavi edilen hastaların %11.9’unda, plasebo ve aktif kontrol ajanıyla tedavi edilen hastaların %8.1’inde başlangıç döneminde negatif olan anti-nükleer antikorların 24. haftada pozitif titrelerde olduğu bildirilmiştir.

Bütün romatoid artrit ve psöriyatik artrit çalışmalarında HUMIRA ile tedavi edilen 3441 hastadan ikisinde yeni başlayan lupusa benzer sendromu düşündüren klinik belirtiler gözlenmiştir. Tedavinin kesilmesinden sonra hastalarda düzelme olmuştur. Hiçbir hastada lupus nefriti veya merkez sinir sistemi semptomları gelişmemiştir.

Psöriyazis: Yeni oluşum ve kötüleşme

HUMIRA dahil, TNF blokerlerin kullanımı ile yeni psoriyazis oluşumu (püstüler psöriyazis ve palmoplantar psöriyazis dahil) ve önceden var olan psöriyazisin kötüleşmesi bildirilmiştir.
Bu hastaların bir çoğu, eş zamanlı immünosüpresif tedavi (örn: MTX, kortikosteroidler) görmekteydi. Bu hastaların bazılarının hastanede tedavi edilmesi gerekmiştir. Hastaların çoğunun psöriyazisi, TNF bloker tedavisinin kesilmesi ile iyileşmiştir. Bazı hastalarda, farklı TNF bloker kullandıklarında tekrar psoriyazis oluşmuştur. Ciddi vakalarda ve topikal tedaviye rağmen iyileşme görülmezse veya durum kötüleşirse, HUMIRA tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Karaciğer enzim yükselmeleri

Romatoid artrit klinik çalışmaları: Kontrollü romatoid artrit klinik çalışmalarında (Çalışma I- IV) ALT yükselmeleri, adalimumab ya da plasebo alan hastalarda benzer nitelikte olmuştur.
Erken dönemli romatoid artriti olan hastalarda (hastalık süresi 3 yıldan daha kısa) (Çalışma V) ALT yükselmeleri, metotreksat monoterapi kolu ya da HUMIRA monoterapi koluna kıyasla, kombinasyon kolunda (HUMIRA/metotreksat) daha sık olmuştur. Jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında plasebo ve adalimumab’a maruz kalan hastalardaki az sayıda transaminaz yükselmeleri, küçük ve benzerdi ve daha çok metotreksat ile kombinasyonda oluştu.

Psöriyatik artrit klinik çalışmaları: Psöriyatik artrit hastalarında (Çalışma VI-VII) ALT yükselmeleri, romatoid artrit klinik çalışmalarındaki hastalara kıyasla daha sık olmuştur.

Bütün romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve psöriyatik artrit çalışmalarında (I-VII), ALT artışı olan hastalar asemptomatiktir. Olguların çoğunda bu artışlar geçici nitelikte olmuştur ve tedavi devam ederken düzelmiştir.

Crohn hastalığı klinik çalışmaları: Kontrollü klinik çalışmalarda, ALT yükselmeleri, adalimumab ya da plasebo alan hastalarda benzer nitelikte olmuştur.

Psöriyazis klinik çalışmaları: Kontrollü klinik çalışmalarda, ALT yükselmeleri, adalimumab ya da plasebo alan hastalarda benzer nitelikte olmuştur.

Pazarlama Sonrası Gözlemsel Araştırmalar veya Faz IV Klinik Çalışmalardaki Ek İstenmeyen Etkiler

Tablo 1’de verilmekte olan ek advers olaylar, pazarlama sonrası gözlemsel araştırmalar veya Faz IV Klinik çalışmalar sırasında bildirilmiştir.

Tablo 1