5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri ATC kodu C09DB02

Etki mekanizması

İMLO anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil ve kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin besilat bileşiklerinin kombinasyonudur. Bu etkin maddelerinkombinasyonu, her bir bileşenin tek başına sahip olduğundan daha fazla düzeyde kan basıncıdüşüşü sağlayan aditif bir antihipertansif etkiye sahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Sekiz hafta süreli, çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü, faktöriyel tasarımlı, 1940 hastanın katıldığı bir çalışmada (%71 beyaz ırk ve %29 beyaz ırktan değil), Olmesartan/Amlodipinkombinasyon dozlarının hepsinde uygulanan kombinasyon tedavisi diyastolik ve sistolik kanbasınçlarında monoterapi bileşenlerine kıyasla anlamlı olarak daha fazla düşüş sağlamıştır.Sistolik/diyastolik kan basıncındaki ortalama değişim doza bağlıdır: -24/ -14 mmHg (20/5 mgkombinasyonu), -25/ -16 mmHg (40/5 mg kombinasyonu) ve -30/ -19 mmHg (40/10 mgkombinasyonu).

Olmesartan/Amlodipin 40 mg/5 mg, oturur pozisyondaki sistolik/diyastolik kan basıncını Olmesartan/Amlodipin 20 mg/5 mg’dan 2.5/1.7 mmHg daha fazla düşürmüştür. Benzerşekilde Olmesartan/Amlodipin 40 mg/10 mg oturur pozisyondaki sistolik/diyastolik kanbasıncını Olmesartan/Amlodipin 40 mg/5 mg’dan 4.7/3.5 mmHg daha fazla düşürmüştür.

Hedeflenen kan basıncına (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı Olmesartan/Amlodipin 20 mg/5 mg, 40mg/5 mg ve 40 mg/10 mg için sırasıyla %42.5, %51.0 ve %49.1 olmuştur.Olmesartan/Amlodipin’in antihipertansif etkisinin çoğunluğu genellikle tedavinin ilk 2haftasında elde edilmiştir.

İkinci bir çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü çalışmada, 8 hafta süreyle 20 mg olmesartan medoksomil monoterapisi ile kan basıncı yeterli olarak kontrol altına alınamamış beyaz ırktanhastalarda tedaviye amlodipin eklenmesinin etkinliği değerlendirilmiştir.

Sadece 20 mg olmesartan medoksomil almaya devam eden hastalarda sistolik/diyastolik kan basıncı, ilave 8 haftalık tedavi ile -10.6/ -7.8 mmHg düzeyinde azalmıştır. Sekiz hafta için 5mg amlodipin eklenmesi sistolik/diyastolik kan basıncında 16.2/10.6 mmHg düzeyinde birazalma ile sonuçlanmıştır (p = 0.0006).

Kan basıncı hedefine (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı 20/5 mg kombinasyonu için %44.5 iken 20 mgolmesartan medoksomil için %28.5’dir.

Ayrı bir çalışmada, 8 hafta süreyle 5 mg amlodipin monoterapisi ile kan basınçları yeterli olarak kontrol altına alınamayan beyaz ırktan hastalarda olmesartan medoksomilin çeşitlidozlarının tedaviye eklenmesi değerlendirilmiştir. Sadece 5 mg amlodipin almaya devam edenhastalarda sistolik/diyastolik kan basıncı ilave bir 8 hafta sonrasında -9.9/ -5.7 mmHgdüzeyinde azalmıştır. 20 mg olmesartan medoksomil eklenmesi sistolik/diyastolik kanbasıncında 15.3/ 9.3 mmHg düzeyinde azalma ve 40 mg olmesartan medoksomil eklenmesisistolik/diyastolik kan basıncında -16.7/ 9.5 mmHg düzeyinde azalma ile sonuçlanmıştır (p <0.0001). Kan basıncı hedefine (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetikhastalar için <130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı tek başına amlodipin almaya devameden grup için %29.9, Olmesartan/Amlodipin 20/5 mg için %53.5 ve Olmesartan/Amlodipin40/5mg için %50.5’dir.

Kontrol altında olmayan hipertansif hastalarda orta dozda İMLO tedavisi ile amlodipin veya olmesartanın en yüksek dozda uygulanan monoterapisinin karşılaştırıldığı randomize verilermevcut değildir.

Günde bir kez Olmesartan/Amlodipin’in kan basıncı düşürücü etkisinin, sistolik/diyastolik yanıt için %71 ila %82 vadi-tepe oranları ile, 24 saat doz aralığı ile devam ettiğini doğrulayanüç çalışma gerçekleştirilmiştir ve 24 saat etkinlik ambulatuvar kan basıncı monitörizasyonuile doğrulanmıştır.

Olmesartan/Amlodipin’in antihipertansif etkisi farklı yaş ve cinsiyetlerde ve de diyabeti olan ve olmayan hastalar arasında benzerdir.

İki açık etiketli, randomize olmayan uzatma çalışmasında bir yılda hastaların %49-67’sinde Olmesartan/Amlodipin 40/5 mg kullanımının devam eden etkinliği gösterilmiştir.

Olmesartan medoksomil (İMLO’nun etkin maddesi)

İMLO’ nun olmesartan medoksomil bileşeni seçici bir anjiyotensin II tip 1 (ATı) reseptör antagonistidir. Olmesartan medoksomil hızla farmakolojik olarak aktif metabolit olanolmesartana dönüştürülür. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensinaldosteron sisteminin primervazoaktif hormonudur ve hipertansiyonun patofizyoloj isinde önemli bir rol oynar.Anjiyotensin H’nin etkileri vazokonstriksiyon, aldosteronun sentez ve salmımınm uyarılması,kardiyak stimulasyon ve sodyumun renal reabsorbsiyonudur. Olmesartan, vasküler düz kas veadrenal bezi içeren dokulardaki ATı reseptörlerine anjiyotensin Il’nin bağlanmasını blokeederek vazokonstriktör ve aldosteron salgılayıcı etkilerini bloke eder. Olmesartanın etkisi,anjiyotensin II sentezinin kaynak veya sentezinden bağımsızdır. Olmesartan tarafındananjiyotensin II (ATİ) reseptörlerinin selektif antagonizması, plazma renin seviyeleri veanjiyotensin I ve II konsantrasyonlarında artışlar ve plazma aldosteron konsantrasyonlarındabir miktar azalma ile sonuçlanır.

Hipertansiyonda olmesartan medoksomil arteriyel kan basıncında doza-bağımlı, uzun etkili bir azalmaya neden olur. İlk doz hipotansiyonu, uzun dönem tedavi sırasında taşiflaksi veyatedavinin aniden kesilmesi sonrası rebound hipertansiyona dair kanıt görülmemiştir.

Hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanmasını takiben olmesartan medoksomil 24 saat doz aralığı boyunca kan basıncında etkili ve düzgün bir azalma sağlar. Aynı toplamgünlük dozda günde bir kez doz uygulaması, kan basıncında günde iki kez doz uygulamasıgibi benzer azalmalar sağlamıştır.

Devamlı tedavi ile, tedavinin 2. haftasından sonra kan basıncını azaltıcı etkinin önemli bir kısmı görülmesine rağmen, maksimum azalmalara tedavinin başlangıcından 8 hafta sonraulaşılır.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerine etkisi henüz bilinmemektedir. Amlodipin (İMLO’ nun etkin maddesi)

İMLO’nun amlodipin bileşeni, kalp ve düz kasa potansiyel-bağımlı L-tipi kanallar aracılığıyla kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye akışını engelleyen bir kalsiyum kanal blokörüdür.Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanmabölgelerine bağlandığını göstermektedir. Amlodipin vasküler düz kas hücrelerine, kardiyakkas hücrelerine kıyasla daha fazla etki göstererek nispeten damar seçicidir. Amlodipininantihipertansif etkisi, periferik direncin ve dolayısıyla kan basıncının azalmasına neden olan,arteriyel düz kas üzerindeki doğrudan bir gevşetici etkiden ileri gelmektedir.

Hipertansif hastalarda amlodipin arteriyel kan basıncında doz-bağımlı, uzun-süreli bir azalmaya neden olur. Uzun dönem tedavi süresince ilk-doz hipotansiyonu ve taşiflaksi veyatedavinin ani kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon kanıtı yoktur.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozların uygulamasını takiben amlodipin sırt üstü yatma, oturma ve ayakta durma pozisyonlarında kan basıncında etkili bir azalma sağlar.Amlodipinin kronik kullanımı kalp hızı ve plazma katekolamin düzeyinde anlamlıdeğişiklikler ile ilişkili değildir. Normal renal fonksiyonu olan hipertansif hastalardaamlodipinin terapötik dozları, renal vasküler direnci azaltır ve fıltrasyon fraksiyonudeğişimine veya proteinüriye neden olmadan glomerüler fıltrasyon hızını ve etkili renalplazma akımını arttırır.

Kalp yetmezliği olan hastalarla yapılmış hemodinamik çalışmalar ve NYHA sınıfı IIIV kalp yetmezliği olan hastalarda egzersiz testlerine dayalı klinik çalışmalarda amlodipinin egzersiztoleransı, sol ventrikül ejeksiyonu ve klinik işaretler ve semptomlar ile ölçülen herhangi birklinik gerilemeye yol açmadığı bulunmuştur.

NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği olan ve digoksin, diüretikler ve ADE inhibitörleri kullanan hastalarla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE) amlodipinin kalp yetmezliğihastalarında mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskini artırmadığı gösterilmiştir.

Altta yatan iskemik hastalıkla ilgili bir klinik semptomu veya objektif bulgusu olmayan ve sabit dozlarda ADE inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler kullanan NYHA sınıf III-IV kalpyetmezliği hastalarında yapılan uzun dönemli plasebo kontrollü izlem çalışmasına (PRAISE-2), amlodipinin toplam kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.Bu popülasyonda amlodipin, plaseboya kıyasla kalp yetmezliğinin kötüleşmesi insidansındabelirgin bir fark sergilemezken, artan pulmoner ödem raporlarıyla ilişkili bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Olmesartan/Amlodipin’in oral alimim takiben olmesartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 1.5-2 saat ve 6-8 saatte ulaşılır. Olmesartan/Amlodipin’den ikietkin maddenin emiliminin hızı ve miktarı iki bileşiğin ayrı tabletler halinde alimim takibenemilimin hızı ve miktarına eşdeğerdir. Yiyecekler Olmesartan/Amlodipin’den olmesartan veamlodipinin biyoyararlammını etkilemez.

Olmesartan medoksomil (İMLO’ nun etkin maddesi)

Emilim:

Olmesartan medoksomil bir önilaçtır. Gastrointestinal sistemden emilimi sırasında barsak mukozasında ve portal kandaki esterazlar aracılığıyla hızlıca aktif metaboliti olan olmesartanaçevrilir. Plazma veya dışkıda bozulmamış olmesartan medoksomil veya bozulmamış yanzincir medoksomil türevleri saptanmamıştır. Bir tablet formülasyonundan olmesartanınortalama mutlak biyoyararlanımı %25.6’dır.

Olmesartan medoksomilin oral doz atımından sonra yaklaşık 2 saat içerisinde olmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) ulaşılır ve tek oral dozları yaklaşık 80 mg’aarttırma ile olmesartanın plazma konsantrasyonları neredeyse lineer olarak artar.

Yiyeceklerin olmesartanın biyoyararlanımı üzerine minimal etkisi olmuştur ve bu sebeple olmesartan medoksomil yiyeceklerle veya yiyecekler olmaksızın alınabilir.

Olmesartanın farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak cinsiyet-ilişkili farklılıklar gözlenmemiştir.

Dağılım:

Olmesartan plazma proteinlerine yüksek derecede (%99.7) bağlanır. Ancak olmesartan ve beraberinde verilen diğer plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan etkin maddelerinarasında klinik olarak anlamlı protein bağlanma yer değişim etkileşim potansiyeli düşüktür(olmesartan medoksomil ve varfarin arasında klinik olarak anlamlı etkileşimin olmaması iledoğrulandığı gibi). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması göz ardı edilebilir. İntravenözuygulama sonrası ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 - 29 L).

Biyotransformasvon:

Olmesartanın total plazma klerensi tipik olarak 1.3 L/s (CV, %19)’tir ve hepatik kan akımına kıyasla nispeten yavaştır (ca 90 L/s).

14C işaretli olmesartan medoksomilin tek bir oral dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin %10- %16’sı idrarla atılmıştır (büyük çoğunluk doz uygulamasının 24 saat içerisinde) vekalan geri kazanılan radyoaktivite dışkıyla atılmıştır, %25.6’nın sistemik biyoyararlanımınadayanarak, emilen olmesartanın hem renal atılım (yaklaşık %40) hem de hepatobiliyer atılım(yaklaşık %60) ile temizlendiği hesaplanabilir. Geri kazanılan tüm radyoaktivite olmesartanolarak saptanmıştır. Başka anlamlı metabolit saptanmamıştır. Olmesartanın enterohepatik gerikazanımı minimaldir. Olmesartanın büyük bir oranı biliyer yol ile atıldığından dolayı biliyertıkanıklığı olan hastalarda kullanım kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3)

Eliminasyon:

Çoklu oral doz sonrası olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü 10 ve 15 saat arasındadır. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra erişilir ve tekrarlanan doz uygulamasının 14.gününden sonra ilave birikim açık değildir. Renal klerens yaklaşık olarak 0.5 - 0.7 L/s’dir vedozdan bağımsızdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg’a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal bir şekilde artmaktadır.

Amlodipin (İMLO’ nun etkin maddesi)

Emilim:

Terapötik dozların oral uygulamasından sonra amlodipin yavaş olarak gastrointestinal sistemden emilir. Amlodipinin emilimi yiyeceklerle birlikte alınmasından etkilenmez.Değişmemiş bileşiğin mutlak biyoyararlanımı %64-%80 olarak tahmin edilmiştir.

Dağılım:

Doruk plazma seviyelerine doz sonrası 6 ila 12 saatte erişilir. Dağılım hacmi yaklaşık 20 L/kg’dır. Amlodipinin pKa’sı 8.6’dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı in vitro koşullardayaklaşık olarak %98’dir.

Biyotransformasyon:

Plazma eliminasyon yarı ömrü 35’den 50 saate değişir. Kararlı-durum plazma seviyelerine 7-8 ardışık günden sonra erişilir. Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilir.

Eliminasyon:

Yaklaşık %10’u değişmemiş amlodipin formunda olmak üzere uygulanan dozun yaklaşık olarak %60’ı idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik hastalar (18 yaş altı):

Pediyatrik hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Yaslılar (65 yaş ve üzeri):

Hipertansif hastalarda, daha genç yaş grubu ile karşılaştırıldığında, kararlı durumdaki olmesartan EAA yaşlı hastalarda (65 - 75 yaş) yaklaşık %35 ve çok yaşlı hastalarda (> 75yaş) yaklaşık % 44 artar (bkz. bölüm 4.2). Bu durum bu hasta grubunda en azından kısmenolmak üzere renal fonksiyonda ortalama bir azalmayla ilgili olabilir. Ancak doz arttırırkendikkat edilmesi gerekse de yaşlı hastalar için önerilen doz rejimi aynıdır.

Amlodipinin pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlı ve genç hastalar arasında benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi düşün olma eğilimindedir ve bu EAA veeliminasyon yarı ömrünün artmasına yol açar. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAAve eliminasyon yarı ömrü bu yaş grubunda beklendiği gibi artmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Renal bozukluğu olan hastalarda kararlı durumdaki olmesartan EAA, sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda sırasıyla %62, %82ve %179 artmıştır, (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilir. Maddenin %10’u değişmemiş olarak idrarla atılır. Amlodipinin plazma konsantrasyonlarındaki değişimler renalyetmezliğin derecesi ile ilişkili değildir. Bu hastalarda Amlodipin normal dozda uygulanabilir.Amlodipin diyalize edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Tek oral uygulama sonrası olmesartan EAA değerleri, karşılık olan eşleştirilmiş sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalardasırasıyla %6 ve %65 daha yüksekti. Doz uygulaması sonrası 2. Saatte olmesartanın bağlıolmayan kısmı, sağlıklı deneklerde, hafif derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda ve ortaderecede hepatik bozukluğu olan hastalarda sırasıyla %0.26, %0.34 ve %0.41 oranlarındaydı.Tekrarlanmış doz uygulamasını takiben orta derecede hepatik bozukluğu olan hastalardaortalama EAA eşleştirilmiş sağlıklı kontrollerden yine yaklaşık %65 oranında daha yüksekti.Olmesartan ortalama Cmax değerleri hepatik bozukluğu olanlarda ve sağlıklı deneklerdebenzerdi. Olmesartan medoksomil şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalardadeğerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Bozulmuş hepatik fonksiyonu olan hastalarda amlodipin klerensinin azalması ve yarı ömrün uzaması EAA’de yaklaşık %40-%60’hk bir artış ile sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Her maddenin klinik dışı toksisite profiline dayanarak kombinasyonlar için herhangi bir şiddetlenen toksisite beklenmemektedir. Çünkü her maddenin farklı hedefleri vardır (örneğinolmesartan medoksomil için böbrekler, amlodipin için kalp).

Olmesartan medoksomil/ amlodipin’in kombinasyon olarak sıçanlarda ağızdan üç ay boyunca verildiği tekrarlı doz çalışmasında şu değişimler gözlenmiştir: kırmızı kan hücresisayımı ile ilgili parametrelerde azalmalar ve böbrek değişimleri, bu iki değişim için deolmesartan medoksomil bileşeni ile tetiklenebilir; bağırsaklarda (ileum ve kalın bağırsakdayaygın mukozal kalınlaşma ve luminal dilatasyon), adrenal bezlerde değişiklikler (glomerularkortikal hücrelerde hipertrofi ve fasikuler kortikal hücrelerde vakuolasyon), amlodipinbileşeni ile tetiklenebilen meme bezi kanallarında hipertrofi. Bu değişimler bireysel ajanlarındaha önceden belirtilmiş olan ve mevcut durumdaki toksisitesi ile veya yeni oluşmuş toksisiteile büyümemiştir. Toksikolojik açıdan sinerjik etkiler gözlenmemiştir.

Olmesartan medoksomil (İMLO’ nun etkin maddesi)

Sıçanlar ve köpeklerde yürütülen kronik toksisite çalışmalarında olmesartan medoksomil diğer ATı reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörlerine benzer etkiler göstermiştir: artmışkan üre (BUN) ve kreatinin düzeyi; kalp ağırlığında azalma; kırmızı hücre parametrelerindeazalma (eritrositler, haemoglobin, hematokrit); renal hasarın histolojik endikasyonları (renalepitelin rejeneratif lezyonları, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin genişlemesi).Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu advers etkiler ayrıca diğerATı reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri üzerinde yapılan klinik öncesi çalışmalardada gerçekleşmiştir ve sodyum klorürün eşzamanlı olarak oral yolla uygulanması ileazaltılabilir. Her iki türde artmış plazma renin aktivitesi ve böbreğin juksta glomerülerhücrelerinin hipertrofi/hiperplazisi gözlenmiştir. ADE inhibitörleri sınıfının ve diğer ATıreseptör antagonistlerinin tipik bir etkisi olan bu değişiklikler klinik açıdan anlamlıgörünmemektedir.

Diğer ATı reseptör antagonistlerinde olduğu gibi olmesartan medoksomilin in vitro olarak hücre kültürlerindeki kromozom kırılmalarının görülme sıklığını arttırdığı gösterilmiştir.Olmesartan medoksomilin’in 2000 mg/kg’a kadar yükselen dozlarda ağızdan aliminin in vivoolarak ilişkili bir etkisi gözlenmemiştir. Detaylı genotoksisite deneme programından gelentoplam veri olmesartan’ın klinik kullanımdaki durumlar altında genotoksik etkilersağlamasının ihtimalinin bulunmadığını ortaya koymuştur.

Sıçanlarda yapılan iki yıllık bir çalışmada ve transgenik farelerin kullanıldığı altı aylık iki karsinojenik etki çalışmasında, olmesartan medoksomilin karsinojenik olmadığı gösterilmiştir.

Sıçanlardaki üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil fertiliteyi etkilememiştir ve teratojenik bir etki kanıtı bulunmamıştır. Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle ortakolarak olmesartan medoksomile maruziyet sonrası döllerin sağkalımı azalmıştır ve geçgebelik ve laktasyonda dişilerin maruziyeti sonrası böbreklerin pelvik dilatasyonugörülmüştür. Diğer antihipertansifler ile ortak olarak olmesartan medoksomilin gebetavşanlara, gebe sıçanlara kıyasla, daha toksik olduğu gösterilmiştir ancak fetotoksik biretkinin göstegesi yoktur.

Amlodipin (İMLO’ nun etkin maddesi)

Güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalara göre klinik öncesi veriler insanlar için özel birtehlike ortaya koymamıştır. Sıçanlarda üreme ile ilgili hayvan çalışmalannda, yüksekdozlarda gecikmiş doğum, zor doğum ve bozulmuş fetal ve yavru sağkalımı görülmüştür.