Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Farmakodinamik etkileşimler

Tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilen lipid düşürücü ilaçlarla etkileşimler: Rabdomiyoliz dahil miyopati riski, fibratlar ile birlikte simvastatin kullanımı sırasında artmaktadır.
Ek olarak gemfibrozil ile birlikte simvastatin kullanımında farmakokinetik bir etkileşim olmakta ve simvastatinin plazma seviyelerinde artış meydana gelmektedir (bkz. Farmakokinetik etkileşimler).
Niasinin lipid düşürücü dozları (günde >1g) ile simvastatinin birlikte uygulanması, nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Fibratlar safra kesesine kolesterol atılmasını artırarak kolelitiyazise neden olabilirler.
Köpeklerde yapılan klinik öncesi bir çalışmada ezetimib safra kesesindeki kolesterolü artırmıştır (bkz. bölüm 5.3). Bu klinik öncesi bulgunun insanlar için geçerli olup olmadığı bilinmediğinden, INEGY’nin fibratlarla birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Farmakokinetik etkileşimler

Etkileşime giren ilaçlarla ilgili reçeteleme önerileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (daha fazla detaylı bilgi için bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4)

Artan miyopati/rabdomiyoliz riski ile ilişkili ilaç etkileşimleri

Diğer ilaçların INEGY üzerindeki etkileri INEGY

Niasin: 15 sağlıklı erişkini içeren bir çalışmada, eş zamanlı INEGY (7 gün süreyle 10/20 mg/gün) NIASPAN uzun salımlı tabletler (2 gün süreyle 1000 mg ve 5 gün süreyle 2000 mg; düşük oranda yağ içeren kahvaltıdan sonra) şeklinde uygulanan niasin (%22) ve nikotinürik asidin (%19) ortalama Eğri Altı Alanlarında (EAA) küçük bir artışa yol açmıştır. Aynı çalışmada eş zamanlı NIASPAN ezetimib (%9), total ezetimib (%26), simvastatin (%20) ve simvastatin asidinin (%35) ortalama EAA’lannı hafifçe arttırmıştır. Bu artışlar klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.4).

Daha yüksek simvastatin dozlarıyla ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ezetimib

Antasitler: Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Azalmış emilim hızının klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Kolestiramin: Kolestiramin ile birlikte uygulama total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) ortalama EAA’sını yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine INEGY eklenmesine bağlı olarak LDL-K’de ilave düşüş bu etkileşim ile azalabilir.

Fibratlar: Eş zamanlı fenofibrat veya gemfibrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlarını sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat yükseltmiştir. Bu artışların klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemekle birlikte, INEGY ile fibratların eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Simvastatin

Simvastatin CYP3A4’ün bir substratıdır. CYP 3A4’ün güçlü inhibitörleri, simvastatin tedavisi sırasında HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin plazmadaki konsantrasyonunu yükselterek miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırır. Bu tip inhibitörler itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (ör. nelfinavir) ve nefazodondur. Eş zamanlı itrakonazol uygulanması simvastatin asidine (aktif beta- hidroksiasit metaboliti) maruz kalımda 10 kattan fazla artışa yol açmıştır. Telitromisin simvastatin asidine maruz kalımı 11 kat arttırmıştır.

Dolayısıyla, itrakonazol, ketokonazol, HIV proteaz inhibitörleri, (ör. nelfinavir), eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile kombinasyon kontrendikedir. Eğer itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin tedavisi kaçınılmaz ise, bu tedavi sırasında INEGY’ye ara verilmelidir. INEGY ile birlikte daha az güçlü başka CYP3A4 inhibitörleri (siklosporin, verapamil, diltiazem) kombine uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.)

Flukonazol: Simvastatin ve flukonazolün birarada kullanımıyla nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Amiodaron: Yüksek dozlarda simvastatin ile birlikte amiodaron uygulandığında miyopati/ rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Klinik bir çalışmada 80 mg simvastatin ve amiodaron alan hastaların %6’sında miyopati bildirilmiştir. Bu nedenle, klinik fayda miyopati ve rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe, eş zamanlı olarak amiodaron alan hastalarda INEGY dozu günde 10/20 mg’yi aşmamalıdır.

Kalsiyum Kanal Blokerleri

Verapamil ve INEGY’ yi birarada alan hastalarda, INEGY dozu günde 10/20 mg’ı aşmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). Bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte verapamil uygulandığında muhtemelen kısmen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin asidine maruz kalımda 2.3 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe verapamil alan hastalarda INEGY dozu günde 10/20 mg’ı geçmemelidir.

Diltiazem: Miyopati ve rabdomiyoliz riski 80 mg simvastatin ve diltiazemin birlikte kullanımı ile artmıştır. 40 mg simvastatin ile birlikte diltiazem alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır (bkz. bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 2.7 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe diltiazem alan hastalarda INEGY dozu günde 10/40 mg’ı geçmemelidir.

Amlodipin: 80 mg simvastatin ile birlikte amlodipin tedavisi alan hastalarda miyopati riski artmıştır.
40 mg simvastatin ile birlikte amlodipin alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır. Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte amlodipin uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 1.6 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe amlodipin alan hastalarda INEGY dozu günde 10/40 mg’ı geçmemelidir.

Fenofibrat: Günde 10/20 mg lNEGY ve 160 mg fenofibratm birarada kullanıldığı 184 hastada yapılan 12 haftalık bir çalışmada miyopatiyi içeren bir bildirim bulunmamaktadır.

Diğer Fibratlar : Fenofibrat haricinde, lNEGY’ nin diger fibratlarla kullanımından kaçınılmalıdır.
Gemfibrozille birlikte kullanımı kontrendikedir.

Fusidik asit: Fusidik asit INEGY ile birlikte uygulandığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğerde fusidik asit metabolizmasının spesifik yolları bilinmemektedir; ancak fusidik asit ile CYP 3A4 ile metabolize edilen HMG-KoA redüktaz inhibitörleri arasında bir etkileşimden kuşkulanılabilir.

Greyfurt suyu: Greyfurt suyu sitokrom P450 3A4’ü inhibe eder. Fazla miktarda (1 litreden fazla) greyfurt suyu ve simvastatinin birlikte alınması simvastatin asidine maruz kalımda 7 kat artışa yol açmıştır. Sabahları 240 ml greyfurt suyu içilmesi ve akşam simvastatin alınması da 1.9 kat artışla sonuçlanmıştır. INEGY tedavisi sırasında greyfurt suyu içilmesinden kaçınılmalıdır.

Kolşisin: Renal yetmezliği olan hastalarda, kolşisin ve simvastatinin birarada kullanımıyla miyopati ve rabdomiyoliz geliştiğine dair raporlar vardır. Bu kombinasyonu alan hastalarda yakın klinik gözlem tavsiye edilmektedir.

Rifampisin: Rifampisin potensiyal CYP3A4 indükleyicisi olduğundan, uzun süreli rifampisin tedavisi alan hastalar (ör. tüberküloz tedavisi) simvastatinin etkililiğinde azalma yaşayabilir. Sağlıklı gönüllülerdeki farmakokinetik çalışmada, simvastatin asidi için EAA, rifampisinle birarada kullanımda %93 oranında azalmıştır.

INEGY’nin diğer ilaçların farmakokinetikleri üzerindeki etkileri Ezetimib

Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Antikoagülanlar: Eş zamanlı ezetimib uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımım ve protrombin zamanını anlamlı olarak etkilememiştir.
Ancak, ezetimibin varfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR değerinde artışa ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. INEGY varfarin, diğer kumarin türevi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında INR değeri uygun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Simvastatin

Simvastatinin CYP3A4 üzerinde inhibe edici etkisi yoktur. Bu nedenle simvastatinin CYP3A4 ile metabolize olan maddelerin plazma konsantrasyonunu etkilemesi beklenmez.

Oral antikoagülanlar: Biri normal gönüllülerde, diğeri hiperkolesterolemik hastalarda yapılan iki klinik çalışmada, 20-40 mg/kg/gün simvastatin, kumarin sınıfı antikoagülanların etkisini orta derecede güçlendirmiştir. INR olarak rapor edilen protrombin zamanı, gönüllülerde başlangıçta 1.7 den 1.8’e ve ve hastalarda 2.6’dan 3.4’e artmıştır. Çok seyrek olarak INR değerlerinde yükselme olan vakalar rapor edilmiştir. Kumarin antikoagülanları alan hastalarda INEGY tedavisine başlamadan önce ve tedavinin başlangıcında yeterli sıklıkta protrombin zamanı ölçümü yapılarak protrombin zamanında belirgin bir değişiklik olmadığından emin olunmalıdır. Stabil bir protrombin zamanı elde edildiğinde, kumarin antikoagülanları alan hastalar için genelde uygulanan aralıklarla protrombin zamanı ölçümü yapılabilir. Eğer INEGY dozu değiştirilir veya sona erdirilirse aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Antikoagülan kullanmayan hastalarda simvastatin tedavisi kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir.

Özel popülasyonlardaki ilaç etkileşimleri