5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan glukoz düzeyini düşürücü ilaçlar, Biguanidler ATC kodu: A10BA02

Etki mekanizması:

Metformin antihiperglisemik etkileri ile hem bazal hem de postprandial plazma glukoz düzeyini düşüren bir biguaniddir. İnsülin sekresyonunu stimule etmez ve bundan dolayıhipoglisemi oluşturmaz.

Metformin aşağıdaki üç mekanizma yoluyla etki gösterebilir:

1) Glikoneojenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğer glukoz üretimini azaltır.

2) Kaslarda, insülin duyarlılığını arttırarak periferik glukoz alimim ve kullanımını düzeltir.

3) İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin, glikojen sentaz üzerinde etki göstererek hücre içi glikojen sentezini uyarır. Metformin, bilinen tüm membran glukoz taşıyıcılarının (GLUTs) taşıma kapasitesini arttırır.Klinik çalışmalarda metformin kullanımı ya sabit bir vücut ağırlığı ya da hafif bir kilo kaybıile ilişkiliydi.

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, metforminin lipid metabolizması üzerine yararlı etkileri vardır. Bu durum terapötik dozlarda kontrollü, orta-süreli veya uzun-süreli klinik çalışmalarda gösterilmiştir: metformin total kolestrol, LDL kolestrol ve trigliseridseviyelerini düşürür.

Klinik etkinlik

Prospektif randomize çalışmada (UKPDS), tip 2 diyabetli erişkin hastalarda sıkı kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararlan belirlenmiş bulunmaktadır.

Tek başına diyet tedavisinin başarısız olmasından sonra metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalardan elde edilen sonuçlar aşağıda gösterilmiştir:

• Sadece diyetle tedavi edilenlere (43.3 vaka/1000 hasta-yıl), p=0.0023 ve kombinesülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına (40.1 vaka/1000 hasta-yıl), p=0.0034,karşılık metformin hidroklorür grubunda diyabete-bağlı komplikasyon riskinde belirginbir düşüş (29.8 vaka/1000 hasta-yıl).

• Diyabete bağlı mortalite riskinde belirgin bir düşüş: metformin ile 7.5 vaka/1000 hasta-yıl, tek başına diyet ile tedavi edilenlerde 12.7 vaka/1000 hasta-yıl, p= 0.017.

• Toplam mortalite riskinde belirgin düşüş: metformin ile 13.5 vaka/1000 hasta-yıl, yalnızdiyet ile 20.6 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.011) ve sülfonilüre ile kombinasyon ve insülinmonoterapisi gruplarında 18.9 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.021).

• Miyokart infarktüsü riskinde belirgin düşüş: metformin 11 vaka/1000 hasta-yıl, yalnızca diyet 18 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.01)

Metformin, ikinci seçenek tedavi olarak sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, klinik sonuçlar açısından yararlılık gösterilememiştir.

Tip 1 diyabette metformin ve insülin kombinasyonu seçilmiş hastalarda uygulanmış; fakat bu kombinasyonun klinik yararlan resmi olarak yayınlanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Bir yıl boyunca tedavi edilen 10-16 yaş arası sınırlı pediyatrik popülasyonda yürütülmüş kontrollü klinik çalışmalarda glisemik kontrolde erişkinlerdekine benzer bir yanıtgörülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim

Metformin hidroklorür tabletin oral bir dozundan sonra maksimum plazma konsantrasyonuna (C_maks) yaklaşık 2.5 saatte (t_maks) ulaşılır. Sağlıklı kişilerde 500 mg veya 850 mg metforminhidroklorür tabletin mutlak biyoyararlanımı %50-60 dolaylarındır. Oral alman dozdan sonrafeçeste bulunan emilmemiş kısım %20-30 kadardır.

Oral uygulama sonrasında metforminin emilimi satüre edilebilirdir ve tam değildir. Metforminin emilim farmakokinetiğinin lineer olduğu düşünülmektedir.

Önerilen metformin dozları ve doz uygulama programında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır ve düzeyler genellikle 1 mikrogram/ml’denküçüktür. Kontrollü klinik araştırmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks)maksimum dozlarda bile 5 mikrogram/ml’yi geçmemiştir.

Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve bir miktar da geciktirir. 850 mg’lık bir tabletin oral yoldan uygulanması sonrasında plazma doruk konsantrasyonunda %40 azalma, eğri altıalanda (EAA) %25 düşüş ve plazma doruk konsantrasyonuna ulaşma süresinde 35 dakikauzama görülmüştür. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içine dağılım göstermektedir. Kan doruk konsantrasyonu plazma doruk konsantrasyonundandüşüktür ve her ikisine yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Dağılımın ikincil kompartımanı enbüyük olasılıkla kırmızı kan hücreleri oluşturmaktadır. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 1arasında değişmektedir.

Biyotransformasvon:

Metformin idrar yoluyla, değişmemiş halde atılır. İnsanlarda metaboliti saptanmamıştır. Eliminasvon:

Metforminin renal klerensi > 400 ml/dakikadır; bu değer metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral dozu takiben görünürdekiterminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

Böbrek fonksiyonları bozulduğunda kreatinin klerensiyle orantılı olarak metforminin renal klerensi azalır ve buna bağlı olarak eliminasyon yarılanma ömrü uzar; bu ise ilacın plazmakonsantrasyonlarında artış oluşturur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasvon:

Tek doz çalışması: Metformin hidroklorür 500 mg’ın tek dozundan sonra pediyatrik hastalarda sağlıklı erişkinlerdekine benzer farmakokinetik profil görülmüştür.

Çoklu doz çalışması: Veriler bir çalışma ile sınırlıdır. Pediyatrik hastalarda 7 gün süreyle tekrarlı olarak günde iki kez verilen 500 mg’lık dozlardan sonra plazma dorukkonsantrasyonu (C_mak_S) ve sistemik maruziyet (EAAo-_t), 14 gün boyunca tekrarlı olarak gündeiki kez 500 mg’lık dozların uygulandığı diyabetik hastalarındakine kıyasla sırasıyla %33 ve%40 civarında azalmıştır. Doz, glisemik kontrol bazında bireysel olarak ayarlandığından, buazalma sınırlı bir klinik anlama sahiptir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İlacın güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesine dayalı klinik çalışmalardan elde edilen preklinik hayvançalışmalarının verileri, insanlara yönelik belirgin bir tehlike ortaya koymamaktadır.