5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antincoplastik ilaçlar ATC kodu: L01XX19

Deneysel veri

İrinotekan, kamptotesinin yarı-sentetik bir türevidir. DNA topoizomeraz Fin spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antincoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz tarafından SN-38’e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifıye edilmiş topoizomeraz I üzerinde irinotekandan daha etkili vc çeşitli mürin ve insan tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz fin irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlı ve S fazına spesifiktir.

Bu sayede irinotekan ile SN-38’in in vitro olarak P glikoprotein MDR tarafından anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücre dizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.

Ayrıca irinotekan. mürin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 vc C51 kolon adenokarsinomları) ve insan ksenogreflerinde (Co-4 kolon adenokarsinomu. Mx-1 meme adenokarsinomu, Mx-1 adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrik adcnokaısinomlar) in vivo olarak geniş bir antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan. P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden tümörlere karşı da aktiftir.

İrinotekanm antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetil kolinesteraz. inhibisyonudur.

Klinik veri

Monotcrapide:

Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980’den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmaları gerçekleştirildi. Çalışmanın başlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastada irinotekanm etkinliği değerlendirildi.

NA: Uygulanamaz.

*: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında. 6.aydaki progresyonsuz sağkalım %30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadar geçen süre medyan olarak 18 haftaydı.

İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125

2 • mg/m ’lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastada

karşılaştırmalı olmayan faz
II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalarda progresyona kadar

geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj planı, haftalık

dozaj planı ile kıyaslandığında. 125 mg/nr’lik başlangıç dozunda 193 hastada benzer bir güvenlik

profili gözlendi. İlk sıvı dışkının başlamasına kadar geçen medyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asil ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozaj rejiminin 1. günü 180 mg/m irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m’ intravenöz infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m2 intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600 mg/m2 intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir. 2. gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynı doz ve zaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m2 irinotekan

T

uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m’ intravenöz infüzyon) daha sonra 5-FU (24 saat boyunca 2300 mg/m2 intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir.

Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotekanm etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

5 FU: 5- fluorourasil FA: folinik asit AD: anlamlı değil

*: her bir protokol popülasyon analiz.i için

Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda %44.4, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %25,6 idi. Şiddetli nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm3) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak irinotekan uygulanmış hastalarda %5,8. yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %2,4 idi.

Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/EA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeyde daha uzundu.

Bu faz III çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirildi. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplarında daima daha geç oldu. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesi irinotekan kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu durum irinotekan kombinasyonunun yaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğini göstermektedir.

Setuksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak 5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynı tedaviye setuksimab katılmasını karşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonunda KRAS doğal tip tümörlü hastaların oranı % 64 olmuştur.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

GA: Güven aralığı

FOLFIR1: İrinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar)

PFS: "Hastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresi"

İrinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setiiksimab ile birlikte kullamm: İrinotekan ile setuksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelendi. İrinotekan içeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Karnofsky performans durumu en az 60

olan -ki çoğunda Kamofsky performans durumu >80 idi- EGFR-ckspresc eden metastatik kolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisi aldı.

EMR 62 202-007: Bu randomize çalışma setuksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta) ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırdı.

IMCL CP02-9923: Bu tck-kollu açık-etiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini inceledi.

Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

GA = Güven aralığı,

DCR = hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar),

ORR = objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar),

OS = toplam sağkalım zamanı,

PFS = progresyonsuz sağkalım

Sctüksimabın irinotekan ile kombinasyonunun etkinliği, setuksimab monoterapisinden. objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) vc progresyonsuz sağkalım (PFS) yönünden daha fazlaydı. Randomize edilmiş çalışmada, genel sağkalım üzerinde bir etki görülmemiştir (risk oranı 0,91; p = 0.48).

Bevasizumab ile kombinasyon:

Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalışma, metastatik kolon veya rektum kanserinde I. basamak irinotekan/5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunu değerlendirdi (AVF2107g çalışması). İrinotekan/5FU/FA kombinasyonuna bevasizumabın eklenmesi toplam sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artışla sonuçlandı. Toplam sağkalım ile ölçülen klinik fayda daha önceden belirlenen yaş, cinsiyet, performans skoru, primer tümörün lokalizasyonu, tutulan organların sayısı vc metastatik hastalığın süresine göre tanımlanmış tüm hasta alt gruplarında gözlendi, (bkz. Ayrıca bevasizumabın ürün bilgileri). AVF2107g çalışmasının etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

a 2 haftada bir 5ıng/kg b Kontrol koluna göre, nisbi

Kapesitabin ile kombinasyon:

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1000 ırıg/m2 başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemekledir. 820 hasta ardışık tedavi (n=4IO) veya kombinasyon tedavisi (n=410) alacak şekilde randomize edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1250 mg/m), ikinci basamakta irinotekan (1. günde 350 mg/m2), üçüncü basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2) ve oksaliplatin (1. giinde 130 mg/m ) kombinasyon tedavisini içermektedir. Kombinasyon tedavisi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca giinde iki kere 1000 mg/m2 ) vc irinotekan (1. günde 250 mg/m2 ) kombinasyonu (XELIRI) ile ikinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2 ) ve oksaliplatin (I. giinde 130 mg/m ) kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki (Intent-to-tıeat|ITT]) medyan progresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabin kullanımında 5.8 ay (% 95 GA; 5,1 - 6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (% 95 GA; 7 - 8,3 ay) olmuştur (p=0,0002).

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan ve

25

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

İnsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 6 saat olmak üzere çoklu üstel (multieksponansiyel) şekilde düşer. AktiT metabolit SN-38’in ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengede olduğundan, irinotekan vc SN-38’in lakton (aktit) formlarının yarı ömürleri, toplam irinotekan ve SN-38’e benzerdir.

Aktif metabolit SN-38’in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanm 90 dakikalık infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

Dağılım:

İrinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır (%30 ila %68’i bağlıdır). SN-38, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95 bağlıdır). İrinotekan ve SN-38’in ağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

Biyotransformasyon:

İrinotekanm aktil metabolit SN-38’e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak

26

UDP-glukuronozil transferaz IA1 (UGT1A1) enzimi aracılığı ile bir glukuronid metaboliti oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. UGT1A1*28 polimorfizmi gibi daha düşük enzim aktivitesine neden olan genetik polimorfızme sahip hastalarda UGT1A1 aktivitesi daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). SN-38 glukuronid. in vitro iki lıüere dizisinin kullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38’in 1/50 ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

Eliminasyon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m2 dozda 30-dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60 hastada yapılan bir faz I çalışmada, irinotekan bilazik ya da trifazik eliminasyon profili göstermiştir.

Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m2 ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m2 olarak bulunmuştur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12 dakika, ikinci fazın yarılanma ömrü 2.5 saat vc son fazın yanlanma ömrü 14.2 saat olmuştur. SN-38, ortalama son eliminasyon yarılanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon profili göstermiştir.

’* i

Önerilen 350 mg/m Tik dozda yapılan iniuzyonun sonunda, irinotekanm vc SN-38’in ortalama tepe plazma konsantrasyonlan sırasıyla 7.7 pg/ml ve 56 ng/ml; ortalama eğri altında kalan alan (EAA) değerleri de sırasıyla 34 pg.saat/ıııl ve 451 ng.saat/ml olarak tespit edilmiştir. Genellikle SN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyük farklılıklar göstermiştir.

İrinotekanınn idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38’in <%1 ve SN-38 glukuronidin de %3’tür. İki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan ve metabolitlerinin safra ve idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak %25 (100 mg/m2 ) ila %50 (300 mg/m2 ) arasında değişmektedir.

MC-işarelli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalışmaları; irinotekan intravenöz uygulanan dozunun, %33’ünün safra aracılığıyla dışkı ve %22’sinin idrar yoluyla olmak üzere, % 50’den fazlasının değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

İrinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yaklaşık % 40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/nT’lik bir irinotekan dozu, karaciğer parametreleri normal olan kanserli hastalarda 350 mg/nr uygulandığında gözlenene benzer bir plazma ilaç maruziyetine neden olur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

50 ila 350 mg/m2 doz aralığında, irinotekanm EAA’sı dozla birlikte doğrusal olarak artar; SN-38’in EAA’sı ise doz orantısallığından daha az artış gösterir.

Hastalardaki karckteristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekanm farmakokinetiği, irinotekan toksisitesinde yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadan oluşan bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, <65 yaşındaki hastalarla >65 yaşındaki hastalar karşılaştırıldığında irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukoronidin farmakokinetiği arasında bir fark olmadığını göstermiştir. Tasarım amacı prospektif olarak yaşın etkisini araştırmak olmayan vc 162 hastayı kapsayan bir çalışmada. >65 yaşındaki hastalara kıyasla, <65 yaşındaki hastalarda doza göre normalize edilmiş irinotekan farmakokinetik parametrelerinde küçük (%18’den az) fakat istatistiksel açıdan önemli farklar gözlenmiştir. SN-38 için doza göre normalize edilmiş EAA().24, >65 yaşındaki hastalarda <65 yaşındaki hastalardan %11 daha yüksektir, bu fark istatiksel açıdan anlamlı değildir.

Pediyatrik

İrinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiği, ABD ve Avrupa’da yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Genel olarak, irinotekan farmakokinetiği ile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa’da yapılan çalışmalar arasında karşılaştırılabilir nitelikledir.

Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştırılan doz farkları (ABD ve Avrupa çalışmalarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m2 ve 200 ila 720 mg/m2) ile irinotekan ve SN-38’in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdeki belirgin hastalar arası değişkenliğe atfedilebilir.

ABD çalışmaları

İrinotekan ve SN-38’in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m2 (60 dk. infüzyon, n 48) ve 125 mg/m2 (90 dk. infüzyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediatrik solid tümör çalışmasında belirlenmiştir. İrinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m2 doz için 17,3 ± 6,7 l/saat/m2 ve 125 ıng/nr doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m2 olarak yetişkinlerdeki değerlerden daha yüksektir. Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotekan ve SN-38’in hafif birikimi gözlenmiştir [3 hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta boyuncaj. Doza göre normalize edilmiş SN-38 EAA değerlerinin yetişkinler vc çocuklar arasında karşılaştırabilir olduğu bulgusu, pediatrik popülasyonunda irinotekan klerensinde görülen artışla tutarsız olup muhtemelen belirgin hastalar arası değişkenliği yansıtmıştır (SN-38 EAA’nın %CV değerleri, %84 ila % 120 arasındadır). Aslında, veri değişkenliği dikkate alınmayarak karşılaştırma yapıldığında, pediatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti yetişkinlere oranla yaklaşık %30 daha düşüktür.

Avrupa çalışmaları

irinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, 200 ila 720 mg/m ’lik doz düzeylerindeki (2 saatlik infüzyon. n=77) bir faz 1 çalışmasında solid tümörlü pediatrik hastalarda araştırılmıştır. İrinotekan, SN-38, APC ve NPC’ye sistemik maruziyet dozla orantılıdır. İrinotekan ve

.«»% , # t .

metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8 l/saat/m’’lik irinotekan plazma klerensi ve

i

104 ± 84 l/m ’lik kararlı durum dağılım hacmi değerleriyle (ortalama ± S.D.) belirgin hastalar arası değişkenlik göstermiştir. İrinotekan klerensi, ergenlerde çocuklara göre %26 daha düşüktür. Doza göre normalize edilmiş SN-38 ve SN-38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklara göre sırasıyla %52 ve % 105 daha yüksektir. Pediatrik popülasyonda yetişkinlere nazaran irinotekan klerensi daha yüksek; SN-38, SN-38G ve APC maruziyetinin doza göre normalize edilmiş değerleri ise daha düşüktür.

Faz II çalışmasının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infiizyonda 600 mg/m2 irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye dirençli rabdomiyosarkom primitif nörocktodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk vc ergende irinotekanm bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştirilmiştir. İrinotekan klerensi ve EAA ortalama değerleri, bireyler arası vc aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyük değişkenlik göstermiştir olup, bu durum Avrupa Faz I pediatrik çalışmasında belirlenene benzerdir.

Cinsiyet

İrinotckanın farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

İrinotekanm farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-38’c maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplam bilirubin ve transaminaz konsantrasyonlarındaki artışla ölçülen karaciğer yetmezliğinin derecesi ile orantılıdır.

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin irinotekanm farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

5.3.Klinik öncesi güvenlik verileri

Karsinojenite/Mutajenite

CHO-hücrelerinde yapılan in vitro kromozomal aberasyon testi ve farelerde yapılan in vivo küçük çekirdek (mikronükleus) testlerinde irinotekan ve SN-38’in mutajenik oldukları gösterilmiştir.

İn vitro Ames testinde ise ne irinotekan ne de SN-38 mutajenik olarak belirlenmemiştir. Ancak, in vitro Çin hamsteri hücre kromozomal aberasyon tayininde, irinotekan, konsantrasyona bağlı olarak kromozomal aberasyonların insidansında anlamlı bir artış meydana getirmiştir. Ayrıca, in vivo fare küçük çekirdek (mikronükleus) tayininde, 2,5 ila 200 mg/kg doz aralığında bir tek intraperitoneal irinotekan dozu, küçük çekirdekli polikromatik eritrositlerde anlamlı vc doza bağımlı bir artış ile kemik iliği hücrelerindeki retikülosit/eıitrosit oranında bir düşüşe neden olmuştur.

Toksikoloji

Farelerde yaklaşık 111 mg/kg ve sıçanlarda 73 mg/kg olan tek intravenöz irinotekan dozlarından sonra (insanlar için önerilen 125 mg/nr’lik dozun sırasıyla yaklaşık 2,6 ve 3,4 katı) ölüm gözlenmiştir. Ölümden önce siyanoz, titreme, solunum güçlüğü ve konvülsiyonlar meydana gelmiştir. Subakut toksisite çalışmaları, irinotekanm hızlı hücre proliferasyonu olan dokuları (kemik iliği, bağırsak epiteli. timus, dalak, lenf düğümleri ve testisler) etkilediğini göstermektedir.