İstenmeyen etkiler

İRİTEC ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İRİTEC’in güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair bir kanıl bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ck olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn. akne formunda dökiintii). Bu nedenle setuksimabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İRİTEC/bolus 5-FU/FA’ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece İRİTEC/bolus 5-FU/FA’yı alan hastalara nazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4. derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İRİTEC ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tiim derecelerdeki advers etkiler:
tromboz/emboli;

Yaygm, tüm derecelerdeki advers etkiler:
aşırı duyarlılık reaksiyonu, kardiyak iskemi/enfarktüs; Yaygm, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:
fcbril nötropeni.

(Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümanına bakınız.)

İRİTEC vc bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ck olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkla görülen 3 vc 4. derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon vc kardiyak iskemi/enfarktüs.

(Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

2 , ,

765 hastaya 350 mg/m irinotekan monoterapisi uygulanması, ve 145 hastaya 2-haftahk dozaj rejimi ile 180 mg/m2 irinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve İRİTEC tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:

Enfeksiyonlar vc enfestasyonlar

Sepsis geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kalp-dolaşım yetmezliği gözlenmiştir.

Kan vc lenf sistemi hastalıkları

İRİTEC sıklıkla nötropeni, lökopeni (lenfositopeni dahil) ve anemiye sebep olur. 13u yüzden şiddetli kemik iliği yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ciddi trombositopeni sık görülmez.

Nötropeni doz sınırlayıcı toksisitesidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür vc kümülatif olmayıp, hem monotcrapide hem de kombine terapide nötrofil sayısının en düşük değere inmesi için geçen medyan şiire 8 gün olarak bulunmuştur.

Monotcrapide:

Hastaların %78.7’sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6’sında ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mnT) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18’inin nötrofil sayısı 1000 hiicre/mm’Tın altında, bunların %7,6’sınm ise <500 hücre/mm3 dür.

Tam iyileşmeye genellikle 22 giinde ulaşılmıştır.

1 Iastaların % 6,2’si ve kürlerin %1,7’sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık %10,3’ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5’i). Bunların %5.3’ünde (kürlerin %1.1’i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.

Monoterapi hastalarının %58,7’sinde anemi bildirilmiştir (%8’inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9’unda hemoglobin <6,5 g/dl).

Hastaların %7,4’ii ve kürlerin %1.8’indc trombositopeni (<100.000 hücre/mm3) gözlenmiştir. Hastaların %0,9’unda ve kürlerin % 0,2’sinde trombosit sayısı <50.000 hücre/mm3 olarak bulunmuştur.

Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.

Kombinasyon tedavisinde:

Hastaların %82,5’inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8’inde ağır (nötrofil sayısı <500 hiicre/mm’) olarak saptanmıştır.

Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3’ünün nötrofil sayısı 1000 hüere/mm3lün altında, %2,7’sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm3 idi.

Tam iyileşmeye genellikle 7-8 giindc ulaşılmıştır.

Hastaların % 3,4’ü ve kürlerin %0,9’unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık %2’sindc enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5’i). Bunların %2.Tinde (kürlerin %0,5’i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.

Hastaların %97,2’sindc anemi bildirilmiştir (%2, Tinde hemoglobin <8 g/dl).

Hastaların %32,6’sında vc kürlerin %21,8’inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm3) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hiicre/mm3) vakası ile karşılaşılmamıştır.

Pazarlama sonrası tecrübeler sırasında antitrombosit antikoru pozitif olan 1 periferik trombositopeni vakası bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Sıklıkla olmasa da hafif alerjik reaksiyonlar ve nadiren de anaflaktik/anallaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

İrinotekan inl’üzyonları ile ilişkili geçici konuşma bozuklukları konusunda çok nadir pazarlama sonrası bildirimleri bulunmaktadır.

Kardiyak hastalıklar

İnfüzyon sırasında veya infüzyonu izleyen dönemde hipertansiyon gözlenen nadir vakalar bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

İrinotekan ile tedavi sırasında, pulmoner intıltratlar ile kendini gösteren interstisyal pulmoner hastalık sık değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointestinal hastalıklar

Geç diyare

Diyare (uygulamadan 24 saatten daha uzun süre sonra başlayan) irinotckanın doz sınırlayıcı toksisitesidir.

Monotcrapide:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20’sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14’ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekan infüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündü.

Kombinasyon tedavisinde:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1’inde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9’unda ağır diyare meydana gelir.

Nadiren psödo-membranöz kolit vakaları bildirilmiş olup, bunlardan biri bakteriyolojik olarak da doğrulanmıştır (Clostridium difficile).

Bulantı ve kusma

Monoterapide:

Antiemetiklerle tedavi edilen hastalann yaklaşık %10’unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir. Kombinasyon tedavisinde:

Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 vc %2,8).

Dehidratasyon

Sıklıkla diyare vc/vcya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları bildirilmiştir.

Diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları tecrübe eden hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyovasküler yetmezlik gözlenmiştir.

Diğer gastrointestinal hastalıklar

İrinotekan ve/veya loperamid tedavisine bağlı konstipasyon: monoterapi alan hastaların %10’undan azında, kombinasyon tedavisi alan hastaların ise %3,4’ıinde gözlendi.

Çok az sayıdaki vakada barsak obstrüksiyonu. ilcus veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tililit, iskemik vc ülseratif kolit de dâhil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir. Diğer daha hafif yan etkiler anoreksi, karın ağrısı ve mukozittir.

Nadiren irinotekan tedavisine semptomatik veya asemptomatik pankreatit eşlik etmiştir.
Hepato-biliyer hastalıkları

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafıf-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.

Hastaların %7,3’üniin serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafıf-orta şiddette artış gözlenmiştir. İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. derece ve 2) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 vc %10’ıında gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla %0. %0. %0 vc %1’indc geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4.derece artış hiç gözlenmemiştir.

Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.

Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma vc diyareye bağlıdır.
Deri vc ileri altı doku hastalıkları

Alopcsi çok sık vc geri dönüşümlüydü. Hafif cilt reaksiyonları bildirilmiş olsa da nadirdir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas kasılmaları veya kramplar ya da paresteziler gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Akut Kolinerjik Sendrom

Monotcrapidcki hastaların %9’unda, kombinasyon tedavisindeki hastaların da %1,4’ünde şiddetli, geçici, akut kolinerjik sendrom görülmüştür. Erken diyare (ana semptom) ve karın ağrısı, konjunktivit, rinit, hipotansiyon, vazodilatasyon. terleme, titreme, kırgınlık, baş dönmesi, görme bozuklukları, miyozis, göz yaşarması, tükrük salgısında artış gibi çeşitli diğer semptomlar irinotekan infüzyonu sırasında veya ilk 24 saat içinde gözlenebilir. Bu bulgular, atropin uygulamasını takiben kaybolur.

Pazarlama Sonrası Gözetim

Bağışıklık sistemi bozukluklan

Şiddetli anafilaktik veya anafılaktoid reaksiyonlar da dâhil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi bozuklukları

İrinotekan tedavisi gören hastalarda, genellikle geçici olan konuşma bozuklukları rapor edilmiştir: bazı vakalarda bu durum irinotekan infüzyonu sırasında veya infüzyondan kısa bir süre sonra gözlemlenen kolinerjik sendromla ilişkilendirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Ağırlıklı olarak altta yatan kardiyak hastalığa, kardiyak hastalık için bilinen diğer risk faktörlerine veya önceki sitotoksik kemoterapi geçmişine sahip hastalarda irinotekan tedavisini takiben miyokardiyal iskemi olayları gözlenmiştir.

Solunum, göğiis ve mediyastinal bozukluklar

Pulmoner in nitratlar olarak kendisini gösteren interstisyel pulmoner hastalık, irinotekan tedavisi sırasında yaygm değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir. Hıçkırık da bildirilmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok az sayıdaki vakada bağırsak obstrüksiyonu, ileus, megakolon veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tillit (çekum iltihabı), iskemik ve ülseratif kolit de dâhil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Bazı vakalarda, kolit; ülserasyon, kanama, ileus veya enfeksiyonla komplike olmuştur. Öncesinde kolit gözlenmeyen ileus vakaları da bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakaları da bildirilmiştir.

Nadiren semptomatik pankreatit veya asemptomatik pankreatik enzim düzeylerinde yükselme vakaları gözlenmiştir.

Hipovolemi

Genellikle şiddetli gastrointestinal toksisite sebebiyle enfekte olan vc/veya hacim kaybına uğrayan hastalarda, nadiren böbrek hasarı vc akut böbrek yetmezliği vakaları meydana gelmiştir.

İshal ve/veya kusma ya da sepsis ile ilişkili dehidratasyon atakları geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya dolaşım yetmezliği vakaları gözlenmiştir.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kenıik hastalıkları

Kas kasılmaları veya krampları ile parestezi gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Araştırmalar

Nadiren, çoğunlukla ishal vc kusma ile ilişkili olan hiponatremi vakaları bildirilmiştir. Çok nadiren, progresif karaciğer metastazı olmamasına rağmen transaminazlarm (örn. AST ve ALT) serum düzeylerinde artış bildirilmiştir.