5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX19

İrinotekan Camptotheca acuminata’dzn izole edilen sitotoksik bir bitkisel alkaloid olan kamptotesinin yan sentetik türevidir. Transkripsiyon ve mitoz sırasında DNA’nın topografik yapısını sürdürme ile ilişkili hücresel bir enzim olan tip I topoizomeraz enzimini inhibe eder. İrinotekan in vivo olarak hızla aktif 7-etil-10- hidroksi kamptotesin (SN-38) metabolitine dönüştürülür. Bu metabolit irinotekana göre daha güçlü bir DNA topoizomeraz I inhibitörü olup çeşitli mürin ve insan tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz I’in irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelip DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksiteye neden olur. Bu sitotokaktivite zamana bağımlı ve S fazma spesifiktir.

İn vitro sitotoksisite çalışmalannda SN-38’in gücünün irinotekana bağlı olarak 2 ila 2000 kat arasında değişebildiği görülmüştür. Aynca irinotekan, in vivo olarak mürin tümör modelleri (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomu) ve insan ksenogreftleri (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrik adenokarsinomu) üzerinde geniş antitümör aktivite gösterir. İrinotekan P-glikoprotein MDR (vinkristkı ve doksorubisine dirençli P338 lösemi) gösteren tümörler üzerinde de etkilidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İrinotekan, DNA topoizomeraz Fin spesifik inhibitörü olarak etki eden antineoplastik bir ajandır. İrinotekan etkin maddesini içeren İROTEN sarımsı beyaz renkli enjeksiyonluk steril solüsyondur.

30 dakikalık intravenöz infiizyon halinde 100-750 mg/m2 dozun verildiği 60 hasta üzerinde yapılan Faz I çalışmasından elde edilen irinotekan ve aktif metaboliti (SN-38)’e ait farmakokinetik veriler aşağıdaki gibidir:

Emilim:

Plazmada irinotekan ve SN-38’in ortalama en yüksek konsantrasyonları, önerilen doz olan 350 mg/m2 infüzyon bitiminde sırasıyla 7.7 [ig/ml ve 56 ng/ml’dir. Buna uyan EAA değerleri 34 Hg.h/ml ve 451 ng.h/ml’dir.

Dağılım:

Kararlı durumda dağılım hacmi büyüktür ve dozun fonksiyonu olarak ortalama 157 l/m2 değerde sabittir. İn vitro, irinotekan ve SN-38’in plazma proteinlerine bağlanma oranı sırasıyla %65 ve %95’tir.

Biyotransformasvon:

İrinotekan başlıca karaciğer olmak üzere çoğu dokuda karboksiesteraz tarafından daha güçlü aktif metaboliti olan SN-38’e dönüştürülür.

Eliminasyon:

Plazmadan uzaklaşması bifazik veya trifaziktir. Ortalama yarı-ömür trifazik modelin ilk fazında 12 dakika, ikinci fazda 2.5 saat, terminal fazda ise 14.2 saattir. Total vücut klerensi ortalama 15 l/h/m2 olup, aynı hasta için kürler arasında farklılık göstermemiştir. Özellikle SN-38 için farmakokinetik parametrelerde bireyler arasında değişkenlik görülmüştür. İrinotekan ve SN-38’in ortalama 24 saatlik idrarda atılımı uygulanan dozun sırasıyla %19.9 ve %0.25’idir.

Do&rusallık/Dogrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrinotekan ve SN-38 metaboliti CHO-hücrelerinde in vitro atipik kromozamal testinde ve sıçanlarda in vivo mikronukleus testinde mutajenite göstermiştir. Ancak Ames testinde mutajenik potansiyel göstermemiştir.

Toksik etkiler en fazla hematopoietik ve lenfatik sistemlerde gözlenmiştir. Bu etkiler doza bağımlı ve geçicidir.