5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalp hastalıklannda kullanılan vazodilatörler - organik nitratlar ATC kodu: C01DA08

Etki mekanizması: İsordil’in temel farmakolojik etkisi, nitrik oksit (NO) donörü gibi etki göstererek guanilat siklaz enzimini uyanp hücre içindeki siklik-GMP konsantrasyonunu yükselterek damar düz kasım gevşetir. Böylelikle arterlerde ve özellikle venlerde vazodilatasyon sağlamaktır. Büyük venler de dahil postkapiller damarlann dilatasyonu ile kan periferde göllenir. Bunun sonucunda venöz dönüş azalır ve sol ventrikül diyastol sonu basıncında düşme sağlanır (preload). Arteriyollerin gevşemesi ile de sistemik vasküler direnç azalır ve kan basıncı düşer (afterload).

Farmakodinamik etkiler : İsordil’in anjina pektorisi iyileştirici etkisinin mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Miyokardın oksijen tüketimi ve oksijen gereksinimi İsordil’in arteriyel ve venöz sistem üzerine olan etkileri ile azaltılır ve daha iyi bir arz-talep oranı sağlamr. Büyük epikardiyal koroner arterler

5/8

de isordil ile dilate olur, ancak bu durumun anjinanın iyileşmesindeki rolü kesinlik kazanmamıştır. Ek olarak koroner arterlerdeki gevşeme, iskemik bölgelere kollateral akımı artırır.

İSORDİL sindirim sistemi organları, özofagus, bronş, safra, idrar yollan ve rahim düz kaslanm da aym mekanizma ile gevşetir.

Klinik etkililik ve güvenlilik: Tedavi edici dozlarda isordil sistolik, diyastolik ve ortalama kan basıncım özellikle ayakta duran hastalarda azaltabilir. Etkili koroner perfüzyon genellikle korunur. Sistemik kan basıncı azalması refleks taşikardiye sebep olabilir ve miyokardın oksijen ihtiyacı bu durumdan olumsuz etkilenir. Akut anjina pektoris atağı sırasında oluşan sol ventrikül diyastol sonu basıncı artışının ve pulmoner kapiller “wedge” basıncı artışının İsordil ile azaltılabildiği hemodinamik çalışmalarla gösterilmiştir.

Nitratlann, konjestif kalp yetmezliğine sahip hastalarda istirahat ve egzersiz hemadinamisini olumlu yönde etkilediği görülmüştür. Bu yararlı etkinin mekanizmalan, ventrikül dilatasyonunda azalmaya bağlı gelişen valvüler regürjitasyon üzerindeki olumlu etkisine ve miyokardın oksijen talebindeki azalma olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İzosorbid dinitratın tamamına yakını, gastrointestinal kanaldan hızla absorbe olur. Biyoyararlanımı %25’tir, çoklu doz çalışmalannda izosorbid dinitratın biyoyararlammınm kronik tedavi sırasında progressif olarak arttığına işaret edilmiştir. Alındıktan yaklaşık 1 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılır. 45-60 dakika içinde etkisi başlar ve etki 4-6 saat sürer.

Dağılım:

Absorbe edildikten hemen sonraki dağılım hacmi erişkinlerde 2-4 L/kg’dır. Plazma proteinlerine bağlanma oram yaklaşık olarak % 28’dir.

Biyotransformasyon:

İsordil enzimatik denitrasyon ile izosorbid-2-mononitrat ve izosorbid-5-mononitrat adlı ara ürünlere metabolize olur. Her iki metabolitin de biyolojik aktivitesi olmakla birlikte başlıca metabolit olan 5-mononitrat’da bu aktivite daha belirgindir. İsordil esas olarak karaciğerde metabolize olur.

Eliminasyon:

İzosorbid dintratın tek oral dozundan sonra 24 saat içinde % 80-100’ü başlıca metabolitleri şeklinde idrarla atılır. Metabolitlerin bir kısmı feçes ile atılır. Plazma klerensinin 2-4 L/dakika olduğu rapor edilmiştir. Eliminasyon yan-ömrü yaklaşık olarak 1 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doğrusal bir farmakokinetiği vardır.

5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Akut ve Kronik Toksisite

İzosorbid dinitraün sıçanlardaki LD50 değeri (akut medyan letal doz) 1100 mg/kg olarak bulunmuştur.

6/8

Ağız yolundan 25 yada 100 mg/kg/gün dozunda izosorbid dinitrat uygulanan sıçanlarda yapılan iki kuşaklı üreme çalışmalannda dikkate değer bir patoloji olmamış ve gebeliği ya da fertiliteyi belirgin olarak etkilememiştir.

İnsanlarda izosorbid dinitratın önerilen maksimum günlük dozlann 35 ve 150 misli oral dozlannda tavşanlarda (doza bağlı olarak artış gösteren) embriyotoksisiteye neden olduğu gösterilmiştir.

Mutaienite

İn vitro ve in vivo mutajenite testlerinde mutajen etkilere dair herhangi bir kanıt elde edilememiştir. Onkoienik / karsinoj enik potansiyel

İzosorbid dinitratın karsinoj enik potansiyelini değerlendiren uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Karsinojeniteye ilişkin bir kamt elde edilememiştir.