5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Topikal kullanım için Potent (Grup III) kortikosteroidle kombine antifungal (imidazol türevi)

ATC kodu: D01AC20

İzokonazol nitrat derinin yüzeysel mantar hastalıklarının tedavisi için kullanılır. Çok geniş spektrumlu bir antimikrobiyal etkinliğe sahiptir. Dermatofitlere, maya ve maya benzerimantarlara (Pityriasis versicolor ‘a neden olan organizmalar da dahil), küf mantarlarınaolduğu gibi ayrıca Erythrasmd ya neden olan organizmalara karşı da etkilidir.

Diflukortolon valerat derinin iltihabi ve alerjik durumlarında iltihabı önler ve kaşıntı, yanma veya ağrı gibi sübjektif şikayetleri hafifletir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İzokonazol nitrat Emilim:

İzokonazol nitrat cilde hızla penetre olur ve uygulamadan 1 saat sonra canlı deride ve boynuzsu tabakada maksimal etkin madde konsantrasyonuna ulaşılır.

Perkütan absorbsiyon sonucu sistemik yüklenme çok azdır. Boynuzsu tabaka uzaklaştırıldıktan sonra yapılan 4 saatlik uygulama süresince dahi uygulanan dozun %l’indendaha azı sistemik dolaşıma geçmiştir.

Biyotransformasyon:

Miktarsal açıdan en önemli metabolitler olarak 2,4-dikloromandelik asit ve 2-(2,6-diklorobenziloksi)-2-(2,4-diklorofenil)-asetik asit gösterilmiştir. İzokonazol, deride metabolizasyon sonucu inaktive edilmemektedir.

Eliminasyon:

İzokonazol nitratın vücuttaki akıbetini takip etme açısından, perkütan olarak absorbe edilen miktar yeterli değildir. Bunun için 0,5 mg 3H işaretli izokonazol nitrat intravenöz olarakenjekte edilmiş ve izokonazolün tamamen metabolize ve hızla elimine edildiği görülmüştür.İşaretli maddenin 1/3’ü idrar, 2/3’ü safra ile atılır. Total dozun %75’i 24 saat içinde itrahedilir.

Diflukortolon valerat Emilim:

İzokonazol, diflukortolon valeratın penetrasyonunu ve perkütan absorbsiyonunu etkilemez. Perkütan olarak absorbe edilen kortikosteroid miktarı düşüktür. 4 saat süren uygulamadatopikal uygulanan İZOSOL S’in % Tinden azı perkütan olarak absorbe edilmiştir.

Dağılım:

Diflukortolon valerat bir saat içinde boynuzsu tabakada takriben 150 fg/ml (=300 fmol/1) seviyelerine ulaşarak cilde hızla penetre olur. Bu etkin madde seviyeleri en az 7 saat devameder. Derin epidermal tabakada kortikosteroid seviyeleri 0,15 fg/ml (=0,3 fmol/1) kadardır.

Biyotransformasyon:

Diflukortolon valerat ciltte kısmen hidrolize olarak aynı etkinliğe sahip diflukortolona dönüşür. Sistemik dolaşıma giren diflukortolon valerat dakikalar içinde diflukortolon ve ilgiliyağ asidine hidrolize edilir. Plazmada diflukortolonun yanı sıra 11-keto-diflukortolon ve ikiayrı metaboliti daha belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Diflukortolon plazmadan 4-5 saatlik, metabolitleri ise takriben 9 saatlik yarılanma ömrü ile elimine edilir (i.v. enjeksiyon sonrası yarılanma süreleri) ve %75’i idrar, %25’i dışkı ile atılır.

Farmakoki ııetik/farmakodi ııamik ilişki(ler)

İZOSOL S’in tavşanlara topikal olarak uygulanmasrndan sonra deride kortikosteroid içermeyen preperata göre daha yüksek antimikotik düzeyleri elde edilmiştir. Bu durumkortikosteroidin vazokonstriktif etkisi sonucu perkütan absorbsiyonun gecikmesi olarakdeğerlendirilmiştir.

Derideki antimikotik ve kortikosteroid konsantrasyonlarr İZOSOL S’de bulunan 10/1 oranmdan daha yüksek oranda gözlenmiştir, bu da antimikotik etkinliliğinin kortikosteroidtarafmdan bozulmadrğmr göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan dermal ve sübkutan uygulamalarr takiben yaprlan sistemik tolerans çalrşmalarmda diflukortolon valeratm etkisi, tipik glukokortikoidlerle aynrdrr. Aktif maddekombinasyonunun tekrarlanan dermal uygulamasmr takiben, sadece tipik glukokortikoidetkileri gözlenmiştir. Bu sonuçlardan yola çrkrlarak, geniş alanlara uygulama ve/veyaoklüzyon tedavisi gibi aşrrr koşullarda bile İZOSOL S’in terapötik kullanrmmr takiben, tipikglukokortikoid yan etkileri drşmda başka bir yan etki beklenmez. İzokonazol nitratlamuhtemel bir etkileşim yoktur.

Tekrarlanan doz sistemik tolerans çalrşmalarmdan elde edilen sonuçlara göre, İZOSOL S ile tedavi srrasmda sistemik antimikotik bir etki görülmesi beklenmemektedir.

İZOSOL S ile yaprlan embriyotoksisite çalrşmalarr, glukokortikoidler için tipik olan sonuçlan vermiştir, yani uygun test sistemi embriyoletal ve/veya teratojenik etkileri göstermiştir.

Bu bulgular rşrğmda İZOSOL S’in gebelik esnasmda reçetelenmesi özel dikkat gerektirmektedir.

Epidemiyolojik çalrşmalarm sonuçlan “4.6 Gebelik ve laktasyon” başlrklr bölümde özetlenmiştir.

Üreme toksisitesini değerlendirmek için yürütülen spesifik çalrsmalarda, izokonazol nitrat, üreme siklusunun hiçbir fazmda herhangi bir yan etkiye yol açmamrştrr. Özellikle, etkinmadde teratojenik potansiyel göstermemiştir. Kontrollü klinik çalrşma yaprlmadrğr halde,hamilelik srrasmda izokonazol nitrat içeren preparatlarm kullanrlmasma ilişkin deneyimler,embriyotoksik etki riski olmadrğmr göstermiştir.

Gen, kromozom ve genom mutasyonlarmm araştrrrlmasr ile ilgili in vitro ve in vivo deneylerde, diflukortolon valerat ve izokonazol nitrat’m mutajenik potansiyellerine dair birveriye rastlanmamrştrr.

Diflukortolon valerat ve izokonazol nitrat’la spesifik tümorijenisite çalrşmasr yaprlmamrştrr. Farmakodinamik etki modeline, genotoksik potansiyele dair kanrt olmamasma, yaprsalözelliklerine ve kronik toksisite testlerinin sonuçlarma (proliferatif değişikliklere dair belirtiyok) bakrldrğmda, her iki etkin maddenin de tümorijenik potansiyeli olduğuna dair hiçbirkanrt yoktur.

İZOSOL S’in dermal uygulamasmda sistemik etkili dozlara ulaşrlmadrğmdan, tümör oluşumunda etkisinin olmasr beklenmez.

Diflukortolon valeratın yalnız ve izokonazol nitratla kombine halde, tekrarlanan dermal uygulamalarıyla, yapılan lokal tolerans çalışmalarından alman sonuçlara göre, İZOSOL S iletedavisi sırasında, glukokortikoidler için bilinen yan etkiler dışında, deride bir değişiklikolması beklenmez.

Tavşan gözünde yürütülen mukozal tolerans araştırma sonuçları gözün kazara İZOSOL S ile kontaminasyonunda, hafif konjonktival iritasyon görülebileceğini göstermektedir.