5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC Kodu: Henüz belirlenmemiştir.

Etki mekanizması

Kabazitaksel bir antineoplastik ilaç olup hücrelerin mikrotübüler ağını bozarak etki göstermektedir. Kabazitaksel tübülüne bağlanır ve mikrotübüllerde tübülinleri bir araya getirirken aynı zamanda ayrışmalarını da baskılar. Bu durum mitotik ve interfaz sellüler işlevlerin inhibisyonuna yol açacak biçimde mikrotübül stabilizasyonuna yola açar.

Farmakodinamik etkiler

Kabazitaksel, farelerde ileri insan tümörü ksenograflarında geniş bir antitümör aktivite göstermiştir. Kabazitaksel dosetaksele duyarlı tümörlere karşı aktiftir. İlave olarak, kabazitaksel dosetaksel dahil olmak üzere kemoterapiye duyarsız tümör modellerinde de aktivite göstermiştir.

Klinik etkinlik ve güvenilirlik

Prednizon ya da prednizolon kombinasyonunda JEVTANA etkinlik ve güvenilirliği, önceden dosetaksel içeren rejim ile tedavi görmüş hormona dirençli metastatik prostat kanseri hastalannda yürütülen randomize, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz IU çalışmasında değerlendirilmiştir.

Toplam 755 hasta en fazla 10 siklus 3 hafta ara ile günde 10 mg oral prednizon ya da

2 2 prednizolon eşliğinde JEVTANA 25 mg/m iv (n=378) ya da mitoksantron 12 mg/m iv

tedavilerine randomize edilmiştir (n=377).

Çalışmaya 18 yaşından büyük, hormona dirençli metastatik prostat kanseri olup RECIST ölçütleri ile ölçülebilir ya da ölçülemeyen hastalığı olup PSA düzeyinde yükselme ya da yeni lezyon saptanmış olan ve Doğu İşbirliği Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 0- 2 arasındaki hastalar katılmıştır. Hastalann nötrofıl sayısı >1500/mm3, trombosit sayısı >100000/mm3, hemoglobin >10 gr/dl, kreatinin <1.5 x ULN, total bilirübin <1 x ULN, AST ve ALT <1.5 x ULN olması istenmiştir.

Son 6 ayda konjestif kalp yetmezliği ya da miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastalar ya da kontrolsüz kardiyak aritmi, anjina pektoris ve/veya hipertansiyonu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.

Yaş, ırk ve ECOG performans durumunu (0-2) içeren demografik veriler tedavi grupları arasında dengelenmiştir. JEVTANA grubunda ortalama yaş 68 (46-92)dir.

Medyan siklus sayısı JEVTANA grubunda 6 ve mitoksantron grubunda 4 olmuştur. Çalışma tedavisini tamamlayan (10 siklus) hasta oranı JEVTANA grubunda %29.4 ve karşılaştırma grubunda % 13.5 olmuştur.

Toplam sağkalım JEVTANA grubunda mitoksantron grubuna göre anlamlı derecede uzun bulunmuştur (15.1 aya 12.7 ay); ölüm riskinde mitoksantron grubuna göre %30 azalma saptanmıştır.

Tablo 3 - Hormona dirençli metastatik prostat kanserinde hastalarının tedavisinde

JEVTANA etkinliği

’Cox modeline göre hesaplanan HR; risk oranının l’den küçük olması JEVTANA lehinedir.

Number at Risk Time (Months)

mıto:-:antrnna ___ _ . _ „ , _

+ prednisone J / / 300 1 88 67 11 1

cabazitaxei 3y8 321 231 90 28 4

+ prednisone

Risk altındaki hasta sayısı Zaman(ay)

Şekil 1: Kaplan Meier genel sağkalım eğrileri

Genel sağkalım oranı

JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre anlamlı PFS düzelmesi saptanmıştır, 2.8 (2.43.0) aya 1.4 (1.4-1.7), HR (%95 GA) 0.74 (0.64-0.86), pO.OOOl.

JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre tümör yanıtı oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur: %14.4 (%95 GA: 9. 6-19. 3) - %4. 4 (%95 GA: 1. 6-7. 2) (p=0. 0005).

JEVTANA kolunda PSA ikincil sonlanımları pozitif bulunmuştur. JEVTANA kolundaki hastalarda 6.4 ay (%95 GA: 5.1-7.3) ve mitoksantron kolundaki hastalarda 3.1 ay (%95 GA: 2.2-4.4) olup HR 0.75 ay (%95 GA: 0.63-0.90) bulunmuştur, p=0.0010. PSA yanıtı JEVTANA kolunda %39.2 (%95 GA: 33.9-44.5) ve mitoksantron kolunda % 17.8 (%95 GA: 13.7-22.0) bulunmuştur (p=0.0002).

5.2. Farmakokinetik özellikler

İleri solid tümör (n=69), metastatik meme kanseri (n=34) ve metastatik prostat kanseri (n=67) hastalannı içeren 170 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yürütülmüştür. Bu hastalar 3 hafta ara ile haftalık 10 -30 mg/m’ dozda kabazitaksel kullanmıştır.

25 mg/m kabazitakselin 1 saatlik IV uygulaması ardından metastatik prostat kanseri hastalannda (n=67) Cmaks 226 ng/ml (Değişim katsayısı (CV): %107) olup, bu değere 1 saatlik infüzyon sonunda ulaşılmıştır (Tmaks). Ortalama EAA 991 ng.saat/ml (CV: %34) olmuştur.

İleri solid tümörü olan hastalarda (n=126) 10- 30 mg/m2 doz aralığında doz oransallığında majör sapma gözlenmemiştir.

Dağılım:

Kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 4870 litre olarak (2640 l/m2 ; medyan BSA 1.84 m2) bulunmuştur.

In vitro, kabazitakselin insanda serum proteinlerine bağlanma oranı %89-92 olup 50000 ng/ml konsantrasyona dek satürasyon sağlanmamıştır. Kabazitaksel esas olarak insanda serum albüminine (%82.0) ve lipoproteinlerine (%87.9 HDL, %69.8 LDL ve %55.8 VLDL) bağlanır. In vitro koşullarda insan kanında kan-plazma konsantrasyon oranı 0.90 - 0.99 olup kabazitakselin kan ve plazmaya dağılımının eşit olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasvon:

Kabazitaksel karaciğerde yaygın biçimde metabolize olur (>%95), esas olarak CYP3A4 izoenzimi metabolizmadan sorumludur (%80-90). Kabazitaksel insan plazmasında dolaşımdaki temel bileşiktir. Plazmada yedi metabolit saptanmıştır (O-demetilasyondan ortaya çıkan 3 aktif metaboliti de içeren); temel bir metabolit ana ilaç maruziyetinin %5’inden sorumludur. İnsanda idrar ve feçes ile yaklaşık 20 kabazitaksel metaboliti atılmaktadır.

In vitro çalışmalar temelinde kabazitakselin klinik konsantrasyonlannda CYP3A enziminin temel substratı olan ilaçlann potansiyel baskılanma riski mevcuttur. Kabazitaksel diğer CYP enzimlerini inhibe etmez. Kabazitaksel aynca in vitro ortamda CYP izozimlerini (CYP1A, CYP2C ve CYP3A) inhibe etmemiştir.

Kabazitaksel in vitro koşullarda varfarinin CYP2C9 ile sağlanan ve 7-hidroksivarfarine dönüştüğü majör transformasyon yolağını baskılamamıştır. Bu nedenle in vivo koşullarda kabazitaksel ile varfarin arasında farmakokinetik etkileşim beklenmez. Kabazitaksel esas olarak CYP3A ile metabolize olduğundan güçlü CYP3A indükleyicisi ya da inhibitörü ilaçlar plazma kabazitaksel konsantrasyonunu etkileyebilir. Günde 10 mg uygulanan prednizon ya da prednizolon kabazitakselin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Kabazitakselin Çoklu İlaç Direnci Olan Proteinleri (MRP), Organik Katyon Taşıyıcısı OCT1, P-glikoprotein (PgP) ve Organik Anyon Taşıyıcı Polipeptidlerin (OATP1B3) ile etkileşim riski in vivo koşullarda 25 mg/m2 dozda olası değildir. OATP1B1 taşıyıcısı ile etkileşim riski infüzyon süresi (1 saat) ve infüzyon tamamlandıktan sonraki 15 dakika ile sınırlıdır.

Eliminasyon:

2 14

25 mg/m dozda 1 saatlik IV [ C]-kabazitaksel infüzyonunda verilen dozun yaklaşık %80’i 2 hafta içinde atılmıştır. Kabazitaksel esas olarak feçesten çeşitli metabolitler halinde atılır (dozun %76’sı); kabazitaksel ve metaboliti erinin renal atılımı dozun %43. T sinden azdır (idrarda değişmemiş ürün oranı %2.3).

Kabazitakselin bir saatlik intravenöz infüzyon sonrasındaki plazma konsantrasyonları, a-, P-, ve y- yanlanma ömürlerinin sırasıyla 4 dakika, 2 saat ve 95 saat olduğu üç kompartmanlı bir

farmakokinetik modelle tanımlanabilir. Kabazitakselin plazma klirensi yüksek olup

48.5 l/saattir (medyan BSA 1.84 m2 olan hastalarda 26.4 l/saat/m2).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

<65 yaş (n=100) ve üzerindeki (n=70) hastalar ile yapılan popülasyon FK (farmakokinetik) analizinde, kabazitakselin FK parametrelerine yaşın etkisi gözlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:

JEVTANA’nın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerdeki güvenilirliği ve etkinliği saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel çalışma yürütülmemiştir. Bununla beraber, kabazitaksel primer olarak metabolizma aracılığıyla atıldığından, maruziyetin artması beklenebilir.

Böbrek yetmezliği:

Kabazitakselin böbrekler yolu ile atılımı çok düşük düzeydedir (dozun %2.3’ü). Böbrek yetmezliği olan hastalarda kabazitaksel ile resmi FK çalışması yürütülmemiştir. Bununla birlikte, 14 orta (kreatinin klirensi 30-50 ml/dk) ve 59 hafif (kreatinin klirensi 50- 80 ml/ dk) böbrek yetmezliği olan hastayı içeren ve 170 hasta ile yürütülen popülasyon FK analizinde orta ve hafif böbrek yetmezliğinin kabazitaksel FK parametreleri üzerinde anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Elektrokardivogram üzerindeki etki:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat köpeklerde tek doz, 5 gün ve haftalık uygulamalarda klinik maruziyet düzeyi altındaki maruziyetlerde gözlenen ve klinik ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonlar karaciğerde arteriolar/periarterolar nekroz, safra kanalı hiperplazisi ve/veya hepatosellüler nekrozdur (bkz. Bölüm 4.2).

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat sıçanlarda çoklu siklus uygulamalarında klinik maruziyet düzeyi üzerindeki maruziyetlerde gözlenen ve klinik ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonlar subkapsüler lens lifi şişmesi/dejenerasyonu ile karakterize göz bozukluklarıdır. Bu etkiler 8 hafta sonra düzelmemiştir.

Kabazitaksel ile karsinoj eni site çalışmaları yürütülmemiştir.

Kabazitaksel bakteriyal ters mutasyon (Ames) testinde mutasyona yol açmamıştır. İn vitro insan lenfosit (yapısal kromozom kırılmasına yol açmamış fakat polipoid hücre sayısını artırmıştır) testinde klastojenik bulunmamıştır ve >0.5 mg/kg dozlarında in vivo sıçan testinde mikronükleus artışına yol açmıştır. Bununla birlikte, bu genotoksisite bulgulan bileşiğin farmakolojik etkinliğine bağlıdır (tübülin depolimerizasyonunu baskılar).

Kabazitaksel tedavi edilen erkek sıçanlarda çiftleşme performansını ya da fertiliteyi etkilememiştir. Bununla birlikte, çoklu siklus çalışmalarında sıçanlarda testiste seminal vezikül dejenerasyonu ve seminifer tüp atrofısi, köpeklerde minimal testiküler dejenerasyon (epididimiste minimal epiteliyal tek hücre nekrozu) gözlenmiştir. Hayvanlardaki maruziyet kabazitakseli klinik dozlarda kullanan insanlardaki maruziyet ile aynı ya da daha düşük olmuştur.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, kabazitakselin embriyotoksik, fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etki gösterdiği gösterilmiştir. 6 -17 gestasyonel günlerde, günde bir kez iv kabazitaksel uygulanan dişi sıçanlarda fetal ölüm ve iskelet kemikleşmesinde gecikmeye bağlı düşük doğum ağırlığı şeklindeki emriyofetal toksisite, kabazitakseli klinik dozlarda kullanan insanlardakinden daha düşük maruziyette gözlenmiştir. Kabazitaksel sıçanlarda plasentaya geçmiştir.

Sıçanlarda kabazitaksel ve metabolitleri 24 saatte verilen dozun %1.5’i oranında süte geçmiştir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi (ERA)

Çevresel risk değerlendirme çalışmalarının sonuçlan JEVTANA kullanımının akuatik çevrede anlamlı bir riske yol açmayacağını göstermiştir (bkz bölüm 6.6 kullanılmamış ürünlerin atılması).