5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATCKodu: M05 BA08

Zoledronik asit, başlıca kemik üzerine etkili bifosfonatlar sınıfının oldukça güçlü bir üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerindenbiridir.

Bifosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afınitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açıkdeğildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğinformasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz bir şekilde etkilemeksizininhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümörözelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

• In vivo: osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamıtümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezikaktivite.

• In vitro: osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direktsitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerj istik sitostatik etkive anti-adezyon/ invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında zoledronik asit, İskeletle İlişkili Olaylar (SRETer) açısından (zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır.Tedavinin ilk 15 ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift körtedavinin toplam süresini tamamlamıştır. En az bir SRE yaşayan hastaların oranı (zoledronikasit ile % 38’e karşı, plasebo ile % 49, p=0.028), ilk SRE’ye kadar geçen medyan şiire(plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) ve hasta başına düşeniskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plaseboiçin 1.47, P=0.005). Zoledronik asit 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır.

Zoledronik asit grubunda placeboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizlerinde % 36 risk azalması gösterilmiştir (p=0.002). Ağrı skorları başlangıçta veçalışma süresince periyodik olarak ölçülmüş, zoledronik asit alan hastalarda, plasebogrubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda anlamlıseviyeye ulaşmıştır. Patolojik kırık yakınması zoledronik asit hastalarında daha az sayıdaortaya çıkmıştır. Blastik lezyonları olan hastalarda tedavi etkileri daha az belirgin olmuştur.

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hastanın zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120hastanın plasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkiliolayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha öncekimedyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmışve bir SRE’ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26’sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır.Zoledronik asit 4 mg iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (zoledronik asit 4 mg için%39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk SRE’ye kadar geçen medyan süreyi (zoledronik asit4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbiditeoranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012).Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olayanalizleri ile % 30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğerkanseri hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha azgörünmektedir.

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg’ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada,(564 Zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg Zoledronik asitile ya da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmışfaza alınmıştır. Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, zoledronik asit 4 mg’ın, iskeletebağlı olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiğisaptanmıştır. Çoklu olay analizleri ile zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda%16’lık önemli bir risk azalması (p=0.030) olduğu gösterilmiştir.

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg veplasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların (SRE) sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam riskdönemine bölünmesiyle elde edilen SRE oranının etkisini belirlemek için, meme kanserinebağlı kemik metastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü birçalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya daplasebo almak üzere eşit olarak zoledronik asit ve plasebo gruplarına bölünmüştür.Bir yıldaki SRE oranı 0.61 olmuş, bu durum zoledronik asit ile tedavinin plaseboya kıyaslaSRETerin oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027). En az bir SRE bulunan(hiperkalsemi hariç) hastaların oranı zoledronik asit ile tedavi edilen grupta %29.8 olurken,plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda, zoledronik asit ile tedaviedilen kolda ilk SRE’nin başlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış veplaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronik asit,plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0.59, p=0.019) SRETerin riskini%41 oranında azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine (BPI) göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zamannoktasında devam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmedenkalmış ya da artmıştır. Zoledronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göredaha fazla inhibe etmiştir. Ayrıca, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71.8’inin songözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebohastalarında bu oran % 63.1 olmuştur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezliçalışmanın sonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar zoledronikasit 4 mg ve 8 mg’ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat90 mg’dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumununnormalizasyonu zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile7. günde olmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre4 gündür. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken zoledronik asit tedavigrubunda %87-88’dir. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun > 2.9 mmol/l’yetekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gün olmuştur. Sonuçlar, nüksekadar geçen sürede her iki zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat90 mg’dan üstün olduğunu göstermiştir. İki zoledronik asit dozu arasında istatistikselanlamlı fark yoktur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genelgüvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiççözünmez.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoğul dozlarda infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, inftizyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra dorukdüzeyinin <%10’una ve 24 saat sonra da <%l’ine inecek şekilde hızlı bir azalmagöstermiştir. Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar dorukdüzeyinin %0.1 ini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süreseyretmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit kanın hücresel bileşenlerine bir afınite göstermez. Zoledronik asidin plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (yaklaşık olarak %56). Bu olaylar zoledronik asitkonsantrasyonuna az oranda bağımlıdır.

Bivotransformasvon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16’sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemikdokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geçer ve böbrekten atılır. Toplam vücutklerensi 5.04 ± 2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini invitro inhibe etmez.

Eliminasvon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: tı/2« 0.24 ve tı/2p 1.87 saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunuizleyen t ı/₂y 146 saatlik terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun eliminasyon evresi.Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağlı olmadığı saptanmıştır. Infüzyon süresinin artırılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30 azalmaya sebep olur,ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin % 75± 33’ünü temsil etmiş ve çalışılan 64kanser hastasında ortalama 84±29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/ dak) olmuştur. Popülasyonanalizi, kreatinin klerensi 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta içinöngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak’bk bir kreatinin klerensi gösteren hastanın% 72’si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi < 30 ml/dak)ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda zoledronik asit kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit insan P450 enzimlerini in vitroinhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun%3’ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğerfonksiyonunun geçerli bir rolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, yas ve ırkın etkisi:

Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38 - 84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplamklerensi üzerinde herhangi bir etki yaptığı gösterilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik populasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/günsubkutan ve köpeklere 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolereedilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg’a eşit ve üzerindeki subkutan dozlardateratoj eniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de matemal toksisitebulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

Lokal tolerans

Tavşandaki lokal tolerans testleri, intravenöz uygulamanın iyi tolere edildiğini göstermiştir.