5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Sitostatik ajan

Etki mekanizması

Kapesitabin, oral olarak uygulanan, tümörde aktive olan ve tümöre selektif sitoj ajan olarak tasarlanan bir fluoropirimidin karbamat türevidir.

Kapesitabin in vitro olarak non-sitotoksiktir. Fakat in vivo sitotoksik m fluorourasile (5-FU) dönüşür, bu madde de daha sonra metabolize edilir.

lekül 5-

5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde tümörle ilgili anjiyojenik faktö’ timidin fosforilaz (dThdPase) ile katalizlenir ve bu sayede, sağlıklı dokuların sistemik 5-FU maruziyetini en aza indirir.

Kapesitabinin 5-FU’ya ardışık enzimatik biyotransformasyonu, tümör dokuk daha yüksek 5-FU konsantrasyonlarına yol açar. Kolorektal kanser hastalarına o kapesitabin uygulamasının ardından (N=8), kolorektal tümör dokusunda, konsantrasyonunun oranı komşu dokulardakine kıyasla 3.2 bulunmuştur (0. aralığında). 5-FU konsantrasyon oranı tümörde, plazmaya karşılık 21.4 iken (3. aralığında), sağlıklı dokularda plazmaya karşılık bu oran 8.9 bulunmuştur (3.0 aralığında). Primer kolorektal tümördeki timidin fosforilaz aktivitesi, normal dokununkinden 4 kez daha büyüktür.

rı içinde al olarak Ki 5-FU ile 8.0 ile 59.9 ile 25.8 r komşu

Meme, mide, kolorektal, servikal ve yumurtalık kanseri gibi çeşitli insan tümörlerinde, ilgili normal dokulardakinden daha yüksek düzeyde timidin fosforilaz (S’-DFlJlR’u [5r-deoksi-5-fluoroüridin] 5-FU’ya çevirebilmektedir) bulunmaktadır.

Normal hücreler ve tümör hücreleri, 5-FU’yu 5-fluoro-2-deoksiüridin moııofosfata (FdUMP) ve 5-fluoroüridin trifosfata (FUTP) metabolize eder. Bu metabolitler, hücrenin iki farklı mekanizma tarafından zarar görmesine neden olur. İlk olarak FdUMP ve folat kofaktörü, N5-10-metilentetrahidrofolat, kovalent olarak ternar kompleksi olışturacak şekilde timidilat sentaza (TS) bağlanır. Bu bağlanma, urasilden timidilat olyşumunu engeller. Timidilat, DNA sentezi için gerekli olan timidin trifosfatın getekli bir prekürsörüdür; dolayısıyla bu maddenin eksikliği, hücre bölünmesini engelleyebilir. İkinci olarak, nükleer transkripsiyonel enzimler RNA sentezi sırasında üridin trifosfat (UTP) yerine, yanlışlıkla FUTP ile birleşebilir. Bu metabolik hata, RNA işlemi vd protein sentezini engelleyebilir.

Klinik çalışmalar

Kolon ve kolorektal kanser Adjuvan kolon kanserinde kombinasyon terapisi

Evre III (Dukes C) kolon kanseri hastalarında yürütülen bir çok merkezli, rarjdomize, kontrollü faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin oksaliplatin ile (kapesitabin+oksaliplatin), kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavi olarak kul desteklemektedir (NO 16968 çalışması). Bu çalışmada, 944 hasta 24 hafta bo; haftalık döngüler halinde kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mğ/m ardından 1 hafta dinlenme süresi) ile kombine olarak oksaliplatin (3 haftada bir 1. saatlik bir infüzyon olarak 130 mg/m2) tedavisine ve 942 hasta bolus 5-FU ve lökovorin tedavisine randomize edilmiştir. ITT (tedavi edilmesi amaçlanan) popülasyonda, primer analizde DFS bakımından, kapesitabin+oksaliplatin’in 5-FU/LV’ye göre anlaml olarak

birlikte

anımını

runca 3 2 ve ^ünde 2

üstün olduğu gösterilmiştir (HR=0.80, % 95 GA=[0.69; 0.93]; p=0.0045). 3 jyıllık DFS oranı kapesitabin+oksaliplatin için % 71 iken, 5-FU/LV için % 67 olmuştur! Sekonder sonlanım noktası olan rekürrenssiz sağkalımın (RFS) analizi, 0.78 risk oranı! ile (% 95 GA=[0.67; 0.92]; p=0.0024) kapesitabin+oksaliplatine karşı 5-FU/LV için bu sonuçları desteklemektedir. Kapesitabin+oksaliplatin, 0.87 risk oranı ile (% 95 GA=[0.72; 1.05]; p=0.1486) üstün genel sağkalıma doğru bir eğilim, diğer bir deyişle, ölüm riskinde % 13 azalma göstermiştir.

5 yıllık sağkalım kapesitabin+oksaliplatin için % 78 iken 5-FU/LV için % 74’dür. Sağlanan etkinlik verisi OS için 59 aylık ve DFS için 57 aylık medyan gözleıin süresine dayanmaktadır.

Monoterapi - Metastatik kolorektal kanser

Çok merkezli, randomize, kontrollü İki adet faz 3 klinik çalışmadan elde edi kapesitabinin metastatik kolorektal kanserinde, birinci basamak tedavi olarak k desteklemektedir (S014695; S014796). Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin iki kez 2 hafta 1250 mg/m2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi şeklinde döngüler) ve 604 hasta da 5-FU ve lökovorin ile (Mayo rejimi: 20 mg/m2 lökovc ardından 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, 1 ila 5. günlerde, her 28 günde bir) teda\ üzere randomize edilmiştir.

en veriler Jİlanımını ile (günde 3 haftalık rin i.v. ve i edilmek

Tümü randomize edilen popülasyon içinde, toplam hedef cevap oranları (araşljırmacımn değerlendirmesi) % 25.7’ye (kapesitabin) karşılık % 16.7 (Mayo rejimi) bulunmuştur (p<0.0002). Progresyona kadar geçen medyan süre, 140 güne (kapesitabin) karşılık 144 gün (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur. Medyan sağkalım, 392 güne (kapesitabijı) karşılık 391 gündür (Mayo rejimi).

Kombinasyon tedavisi - Birinci basamak kolorektal kanseri tedavisi Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan (NO 16966) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin ve bevasizumab (BV) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Çalışma iki bölüm içerir: Kapesitabin+oksaliplatin veya FOLFOX-4’ü içeren hastaların iki değişik tedavi grubuna randomize edildiği ilk iki kollu bölüm ve onu tarip eden ‘kapesitabin+oksaliplatin’ + plasebo (P), FOLFOX-4+P, ‘kapesitabin+oksaliplatin’ + BV, FOLFOX-4+BV’yi içeren dört farklı tedavi grubu ile 2x2 faktörlü bölüm. Eu tedavi rejimleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tablo 7 Çalışma N016966 tedavi rejimleri

Tedavi

Başlangıç dozu

Tedav

şeması

85 mg/m2 IV 2 saat 200 mg/m2 IV 2 saat 400 mg/m2 IV bolus 600 mg/m2 IV 22 saat

Oksaliplatin

Lökovorin

5-Fluorourasİl

FOLFOX-4

Veya

FOLFOX-4 + Bevasizumab (BV)

Oksaliplatin her Lökovorin her i

2 haftanın 1. günü haftanın 1. ve 2.

giinü

5-fluorourasil I her 2 haftanıtı

/ bolus/infüzyon , ve 2. günü

5 mg/kg 30-90 dakika

Plasebo veya Bevasizumab (BV)

FOLFOX-4 önce s birine i

i, her iki haftanın günü

130 mg/m2 IV 2 saat 1000 mg/m2 oral günde iki kez

Kapesitabin+Oksaliplatİn

veya

‘Kapesitabin+Oksaliplatin’

+

Bevasizumab (BV)

Oksaliplatin

Kapesitabin

Oksaliplatin her Kapesitabin ora(fl h

(devamında

i haftanın 1, günü günde iki kez 2 fta

a tedavi bırakılır)

halt

|nm 1. günü ksaliplatİn öncesi

Plasebo veya Bevasizumab (BV)

7.5 mg/kg IV 30-90 dakika

Her 3 haft Kapesitabin+O

5-fluoroursil; IV bolus enjeksiyon lökovorinden hemen sonra

Hasta popülasyonunda ve tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda, progresyonsuz sağkalım (PFS) açısından yapılan karşılaştırmada Kapesitabin+Oksaliplatin kullanan kolda FOLFOX-4 kullanan kola eşdeğerlik (non-inferiorite) gösterilmiştir (aşağıdaki tabloya bakınız). Sonuçlar, OS bakımından kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4’e eşdeğer olduğunu göstermiştir.

Kapesitabin+oksaliplatin artı bevasizumabın, FOLFOX-4 artı bevasizumaba karşılaştırması, önceden belirlenmiş bir araştırma analiziydi. Bu tedavi karşılaştırmasında, PFS bakımından FOLFOX-4 artı bevasizumaba kapesitabin+oksaliplatin artı bevasizumab, benzer idi (risk oranı 1.01 [% 97.5 1.22]). Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizler zamanındaki izleme, 1.5 yıl idi; aynı zamanda izlemenin ilave 1 yılını takip eden analizle edilen veriler de aşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.

çarşı bir dit grubu kıyasla pA 0.84, ortalama İden elde

Tablo 8 Primer analiz ve 1 yıllık takip verileri için anahtar yeterlilik sonuçları (Uygun Protokol Popülasyonu ve Tedavi Edilmesi Amaçlanan Popülasyon, Çalışma NO10966)

PRİMER ANALIZ

Kapesitabin+Oksaliplatin / ‘Kapesitabin+Oksaliplatin’ +Plasebo/ ‘Kapesitabin+Oksaliplatİn’ +BV (EPP1: N=967; ITT**; N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+PIasebo/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 101|)

Popülasyon

Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)

Risk

(%97.5

Or

anı

GA)

Parametre: Progresyonsuz sağkalım

EPP

ITT

241

244

1.05 (0.94 1.04 (0.93

259

259

1.18)

1.16)

549

553

EPP

ITT

577

581

0.97 (0.84; 1.14) 0.96 (0.B3; 1.12)

İLAVE 1 YILLIK İZLEME

Risk

(%97.

Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)

Popülasyon

Oranı 5 GA)

Parametre; Progresyonsuz sağkalım

1.02 (O.f 1.01 (03

2; 1.14) i; ı.i2)

259

259

EPP

ITT

242

244

Parametre: Genel sağkalım

594

596

EPP

ITT

600

602

1.00(0.38; 1.13) 0.99 (0.88; 1.12)

olmadan) dozlama takvimi için tablo 7’ye bakınız. Protokol Popülasyonu ve tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonun progresyonsuz sağkalım derecelerinde, kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4’den daha aşağı olmadığı kanıtlanmıştır (aşağıdaki tabloya bakınız). Progresyonsuz sağkalım sonuçlan OS sonuçlan ile aynıdir. Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizlerin zamanında ortalama izleme, 2.1 yıl idi; aynı zamanda izlemenin ilave bir 6 ayını takip eden analizlerden elde edilen (veriler de, aşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.

Tablo 9 Primer analizler ve 6 aylık takip verileri için yeterlilik anahtar etkinlik sonuçlan (Protokol Popülasyonu, Çalışma NO 16967) (Uygun Protokol Popülasyonu ye Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon)

*PPP=Uygun protokol popülasyonu; **ITT=tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon

Birinci basamak (çalışma NO 16966; başlangıç 2-kollu kısım) ve ikinci basamak tedavisinden (çalışma NO 16967) etkinlik verilerinin havuzlanmış bir analizi, bağımsız çalışmalarda elde edildiği gibi, FOLFOX-4’e karşı kapesitabin+oksaliplatinin eşdeğerlik sonuçlarını daha fazla desteklemektedir; 204 güne (FOLFOX-4; 500 hasta) karşı, 193 günlük (Kapesitabin+Oksaliplatin; 508 hasta) bir ortalama progresyonsuz sağkdım ile uygun protokol popülasyonda progresyonsuz sağkalım (risk oram 1.00 [% 95 gGA: 0.88; 1.14]). Sonuçlar, 478 güne (FOLFOX-4) karşı, 468 günlük (kapesitabin+oksalipktin) bir ortalama OS ile OS bakımından kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4’e eşdeğer olduğunu belirtmektedir (risk oranı 1,01 [% 95 GA; 0.87; 1.17]).

Kombinasyon tedavisi - Mide kanseri

Lokal ilerlemiş ya da metastatik mide kanserli hastalarla yapılan, çok mlrkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin lokal ilerlemiş ya da metastatik mide kanserinde birinci basamak tedavi olarak kullalnımmı

desteklemektedir. Bu çalışmada, 160 hasta, kapesitabin (günde iki kez 2 hafta l|)00 mg/m2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 2 saatlik jintravenöz infiizyon şeklinde 80 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Toplam 156 hasta 5-FU (her 3 haftada bir, 1. ve 5. günlerde sürekli infüzyon şeklinde, tünde 800 mg/m2) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 1. günde 2 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde, 80 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Çalışmanın primer amacı karşılanmıştır, kapesitabinin sisplatin ile kombine kullanımında her biri protokol analizindeki progresyonsuz sağkalım, en az 5-FU’nun sisplatin ile I kombine kullanımındaki kadardır. Sağkalım (OS) süresinin sonuçlan, progresyonsuz ^ağkahmın sonuçları ile benzerdir (Aşağıdaki tabloya bakınız).

Tablo 7 Yeterlilik analizleri için anahtar etkinlik sonuçlan (Protokol Pop

ülasyonu,

* Siklooksijenaz (Cox) orantılı modelde ayarsız tedavi etkisi

Kolorektal ve lokal ilerlemiş mide kanseri: meta analizi Altı klinik çalışmanın (çalışma SOI4695, AO 14796, M66001, NO 16966, NO 16967, M17032) bir meta analizi, gastrointestinal kanserin tek başına veya kombinasyon tedavilerinde kapesitabinin 5-FU’nun yerini alabileceğini desteklemiştir. Birleştirilmiş analizler kapesitabin içeren rejimler ile tedavi edilmiş 3097 hasta ve 5-FU taşıyaıf rejimler

ile tedavi edilmiş 3074 hastayı içermektedir. Toplam sağ kalımda risk oranı 0.1 GA: 0,89; 1.00) kapesitabin içeren tedavilerin, 5-FU içeren tedavilerden göstermiştir.

4 (% 95 Olduğunu

Kombinasyon tedavisi - Meme kanseri Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, antrasiklin içeren, sitotoksik bir kemoterapinin başarısız olmasından sonra lokal jferlemiş veya metastatik meme kanseri bulunan hastaların tedavisi için kapesitabinin doselaksel ile birlikte kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, 255 hasta kapesitabin (günde iki kez 2 hafta 1250 mg/m2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi) ve dosetaksel (her 3 haftada bir, 1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 75 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Toplam 256 hasta tek başına dosetaksel (her 3 haftada bir 1 saatlik iniravenöz infüzyon şeklinde 100 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Sağkalım, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (kapesitabin+dosetaksel) karşılık 352 gün (tek başına dosetaksel) bulunmuştur. Tümü randomize edilen popülasyon içinde toplam hedef cevap oranlan (araştırmacının değerlendirmesi) % 41.6’ya (kapesitabin+dosetaksel) karşılık, % 29.7 (tek

başına dosetaksel) bulunmuştur (p=D.0058). Hastalığın progresyonuna veya ölürr

e kadar

ıJvt y yjJ U <U W ^ U J t 1 kUl 1^1 i i. 1 V 0,1 V11U11U t U V 1 V

, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p<(|>.0001).

geçen sure

Monoterapi- Meme kanseri

İki çok merkezli faz II klinik çalışmasından elde edilen veriler, bir takskn ve bir antrasiklin içeren kemoterapi rejimlerinin başarısız olmasının ardından lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanserli hastalann tedavisi ya da daha ileri antrasiklin lerapisinin endike olmadığı kişiler için, kapesitabin monoterapisinin kullanımım desteklemektedir. Bu çalışmalarda toplam 236 hasta, kapesitabin (2 haftalığına günde iki defa 1250 mg/m2 ve bunu izleyen bir haftalık dinlenme periyodu) ile tedavi edildi. Toplam objektif yanıt oranları (araştırmacı değerlendirmesi), % 20 (ilk çalışma) ve % 25 (ikinci çallşma) idi. İlerlemeye kadar geçen ortalama süre, 93 ve 98 gün idi. Ortalama sağkalım, 3$4 ve 373 gün idi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra kapesitabin hızlı ve yaygın olarak emilir ve bunu 5’-aeoksi-5-fluorositidin (5’-DFCR) ve 5’-deoksi~5-fluoroüridin (5’DFUR) metabolitlerine yoğun bir dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azaltsa da 5’-DFUR’nin ve 5-FU’nun EAA’sma etkisi çok azdır. 14. günde yemekten sor ra 1250 mg/m2 doz uygulandığında, kapesitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU ve FBAL’in doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks, mg/mL cinsinden), sırasıyla 4.47, 3.05, 12.1 0.95 ve

5.46 olmuştur. Doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı (Tmaks, saat cinsinden)

1.50, 2.00, 2.00, 2.00 ve 3.34 dük. EAAO-sonsuz değerleri ise, pg.s/mL cinsindm 7.75,

7.24, 24.6, 2.03 ve 36.3 olmuştur.

Dağılım:

Proteine bağlanma:

İn vitro insan plazma çalışmalarında, kapesitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR ve 5-İFU’nun başlıca albümin olmak üzere, plazma proteinlerine sırasıyla % 54, % 10, % 62 vb % 10 oranlarında bağlandıkları saptanmıştır.

Metabolizma:

Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5’-DFCR’ye metabolize olur; bu madde ise daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deaminaz jile 5’-DFUR’ye dönüştürülür.

5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde, tümörle ilgili anjiyojenik faktör dThdPase ile meydana gelir ve bu sayede sağlıklı vücut dokularının sistemik 5-FU maruziyetini İlen aza indirir.

5-FU’nun plazmadaki EAA değeri, bir sonraki 5-FU i.v. bolusdan (600 mg/nf

görülenden 6 ila 22 kez daha düşüktür. Kapesitabin metabolitleri, yalnızca 5-FU’ya ve 5-FU anabolitlerine dönüştükten sonra sitotoksik hale gelir (bkz. bölüm 5.2.).

doz) sonra

5-FU, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aracılığıyla daha da katabolize edilerek, hız kısıtlayıcı bir şekilde inaktif metabolitleri olan dihıdro-5-fluorourasil (FUH2)J 5-fluoro-üreidopropiyonik asit (FUPA) ve cc-fluoro-P-alanine (FBAL) dönüşür.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı-Ömrü (VA - saat cinsinden), kapesitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR 5-FU ve FBAL için sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olarak belirlenmiştir. Kapesitabinin farmakokinetiği 502 - 3514 mg/m2/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. !l. ve 14. günlerde ölçülen kapesitabin parametreleri 5’-DFCR ve 5’-DFUR benzer bulunmuştur. 5-

FU’nun EAA’nı, 14. günde % 30-35 daha yüksek bulunmuş, ancak sonrg göstermemiştir (22. gün). Terapötik dozlarda kapesitabinin ve metab farmakokinetiği, 5-FU dışında, dozla orantılıdır.

da artış alillerinin

Oral uygulamadan sonra kapesitabin metabolitleri esasen idrarla atılırlar. Lygulanan kapesitabin dozu metabolitlerinin büyük kısmı (% 95.5) idrarda bulunur. Feçesle atılım minimaldir (% 2.6). İdrar ile atılan majör metabolit FBAL’dir ve uygulanan dozun % 57’sini temsil eder. Alınan dozun %3 civarı, idrarda değişmemiş ildç olarak atılmaktadır.

Kombinasyon tedavisi:

Kapesitabinin gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki ejtkilerinin ve bu iki ilacın kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendiril jiği faz I çalışmalarında, kapesitabinin dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği (CmakS ve EAA) üzerinde etkisinin olmadığı ve dosetaksel ya da paklitakselin de 5’-DFUR (kape sitabinin en önemli metaboliti) farmakokinetiği üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiş]ir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kolorektal kanserli 505 hasta üzerinde, günde iki kez 1250 mg/m2 dozda kabesitabin tedavisi sonrası yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, cinsiyet, başlangıç döneminde karaciğer metastazlarının olması ya da olmaması, Kamofsky Performans Statüsü, total bilirubin, serum albümini, AST ve ALT’nin, 5’-DFUR, 5-FU vs FBAL farmakokinetikleri üzerinde istatistik anlamlılık taşıyan bir etkisi bulunmadığı ortaya çıkmıştır.

Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olalı kanser hastalarında, kapesitabinin biyoaktivasyonu ve farmakokinetikleri üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2.). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yönelik farmakokinetik veriler bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafif - ağır böbrek yetmezliği olan kanser hastaları üzerinde yapılan bir farmiıkokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin bozunmamış ilaç ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi olduğuna yönelik veri bulunmamaktadır. Kreatinin klerensinin 5’-DFUR ve FBAL’nin sistemik maruziyetini etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerenjsi % 50 azaldığında 5’-DFUR ve FBAL’nin, EAA değerlerinde sırasıyla % 35 ve % 14 artış). FBAL antiproliferatif etkisi olmayan bir metabolittir. 5’-DFUR, 5-FU’njm direkt öncüsüdür (bkz. bölüm 4.2.).

Yaşlılar:

Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzerimdeki 234 hastayı içeren (% 46) bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın 5-DFUR ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamıştır. FBAL’nin EAA değeri yaşla birlikte artmıştır (yaşta % 20’lik bir artış, FBAL’m EAA’nmda % 15’lik artış ile sonuçlanır). Bu artışın, böbrek fonksiyonlarındaki değişime bağlı olması olasıdır (bkz. bölüm 4.2i ve 5.2.).

Irk: i

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geçerli değil.