İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.Kilo artışı, senkrop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğerantipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma

Çok Yaygın: Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

11,31

Serum trigliserid düzeylerinde artış LDL kolestrol) düzeylerinde artışazalma^18,31, kilo artışı^9,31

İştah artışı, hiperglisemik düzeyleri yükselmiş kan glukozu Hiponatremi²⁰, Diabetes Mellitus^1,5,6

Metabolik sendrom

12,31

total kolestrol (genellikle HDL kolestrol düzeylerinde

7,31

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli

davranışlar²¹

Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma, uyku ile ilişkili yeme bozuklukları

gibi diğer ilişkili olaylar

Sinir sistemi hastalıkları

4 17 2 17

Çok yaygın: Baş dönmesi ^, , somnolans ^, , baş ağrısı

417 1 22

Yaygın: Senkop ^, ,ekstrapiramidal semptomlar ^, , disartri

Yaygın olmayan: Nöbet¹, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinesi^1,6

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Taşikardi⁴, çarpıntı²⁴

1 13 19 33

Yaygın olmayan: QT uzaması ^{, ,} , bradikardi

Vasküler hastalıklar

4 17

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon ^,

Seyrek: Venöz tromboembolizm¹

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın: Rinit, dispne

Gastrointestinal hastalıkları

Çok Yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma

Yaygın olmayan: Disfaji⁸

Seyrek: Pankreatit¹

Hepatobiliyer hastalıkları

Yaygın: Serum transaminaz (ALT,AST) düzeylerinde yükselme , Gamma-GT

düzeylerinin yükselmesi³ Seyrek:Sarılık⁶, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁶, Stevens-Johnson sendromu⁶

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multifome

Kas-iskelet hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve periantal durumlar

Bilinmiyor Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüle aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galatorea, göğüste şişme, adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,10

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom¹, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış¹⁵

(1) Bkz. Bölüm 4.4.

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasınınkesilmesiyle etkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST) veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN’ye geçiş) gözlenmiştir. Buyükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1-adrenerjik blokör etkinliğine sahip diğer antipsikotikler gibi, ketiapinde; özelliklebaşlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkopve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.

(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı ketiapin film tablet formülasyonunun pazara verilme sonrasıkullanım verileri temel olarak hesaplanmıştır.

(7) En az 1 kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7.0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200mg/dL (> 11.1 mmol/L) ölçülmesi.

(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinikçalışmalarda görülmüştür.

(9) Başlangıca göre %7’den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akutplasebo kontrollü monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı,baş ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı tedavininkesilmesinden bir hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(11) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2.258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(12) Kolestrolün en az bir defa > 240 mg/dL (> 6.2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolestrolünde> 30 mg/dL (> 0.769 mmol/L)’lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen buartışın ortalaması > 41.7 mg/dL (> 1.07 mmol/L).

(13) Aşağıdaki metine bakınız.

(14) Plateletlerin en az bir defa < 100x10⁹/L olarak ölçülmesi.

(15) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ilebağlantılı olmaması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20g/L (> 869.56pmol/L) erkekler; > 30g/L (> 1304.34 pmol/L) kadınlar.

(17) Düşüşlere neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda HDL kolestrol: < 40 mg/dL (1.025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL(1.282 mmol/L) kadınlarda.

(19) QTC değerinde, > 30 milisaniyelik artışla < 450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapması olanhastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik veklinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasındabenzerdir.

(20) En az bir defa > 132 mmol/L’den < 132 mmol/L’ye geçiş.

(21) Ketiapin tedavisi sırasında yada tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi veintihar davranışları olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(22) Bkz. Bölüm 5.1.

(23) Açık etiketli ekstansiyonda dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %11’inde en azbir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8.07 mmol/L), kadınlarda < 12g/dL (7.45mmol/L)’ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama enyüksek düşüş 1.50g/dL’dir.

(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatansolunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’teki değişikliklerherhangi bir zamanda < 0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5mIU/Lolarak tanımlanmıştır.

(26) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > 1.5x10⁹/L’den,<1.5x10⁹/L’ye geçiş.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda > 1x10⁹ hücre/Lolarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalar başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. WBC’lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda < 3x10⁹ hücre/Lolarak tanımlanmıştır.

(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipidleri içeren metabolik faktörlerinbirden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

(32) Bkz. Bölüm 4.6.

(33) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ileilişkilendirilir. Sıklığı bradikardi yan etkisinie ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgiliolaylara bağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni:ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani: ketiapin için % 11.2 ve plasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda,ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapiniçin %8.9 plasebo için %3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ekstrapiramidalbozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotorhiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarakdüşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzundönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom kümelenmişinsidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsadesde pointes nöreoleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, tiroid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinikolarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: Total T4: ketiapin için % 3.4,plasebo için % 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin için% 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH’dakideğişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebokontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarakönemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi. T4 ve TSH’dakideğişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki budeğişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizm ile ilişkili değildir. Total veserbest T4 düzeylerindeki azalma ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır veuzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapintedavisinin durdurulmasına tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerininnormale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastadaTBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar içinde değerlendirilmelidir. Aşağıda yetişkin popülasyona çocuklarda ve adolesan hastalarda(10 ile 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış adversolaylar verilmiştir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok Yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidalsemptomlar¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

. o

Yaygın: İritabilite

Laboratuvar bulguları

Yaygın: Prolaktin seviyelerinde artış³, kan basıncında artış⁴

(1) Bkz. Bölüm 5.1.

(2) Not: görülme sıklığı yetişkinlerde gözlenen ile uyumludur. Ancak iritabilite, yetişkinlerlekarşılaştırıldığında çocuk ve adolesanlarda farklı klinik etkiler ile ilişkili olabilmektedir.

(3) Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): herhangi bir zamanda > 20pg/L erkekler; > 26pg/L kadınlar. Hastaların %1’den daha azında prolaktin düzeyi > 100 pg/L’ye yükselir.

(4) Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgineşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Enstitüsü’nden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için>20 mmHg veya diyastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dir.Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’si vücutağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada hastaların % 63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra vücutağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg’dır. Hastaların % 45’i vücut ağırlıklarının % 7’sineeşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanınüzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak,VKİ’de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullananhastaların %18.3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonunda Ekstrapramidal Semptomlar:

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşükolması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda(13-17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin içinekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı % 12.9 ike plasebo için %5.3’tür.Bipolar mani olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreliplasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomlarınkümelenmiş insidansı % 3.6 iken, plasebo için % 1.1’dir.

Şüpheli advers reaksiyonlann raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).