5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Far—akoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotrans—iter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affinitesi, dopa—in D1 ve D2 reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca hista—ineıjik ve adrenerjik alfa-1 reseptör affinitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5HT1A reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtır a—a kolinerjik —üskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakın—a gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik Etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol aç—a eğiliminin tahmin edil—esini sağlayan çalışmaların sonuçları ketiapinin; dopa—in D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygula—ayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopa—in içeren nöronlardan çok, —ezoli—bik A10 dopa—ineıjik nöronlarında depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş —ay—unlardaki distoniye yol aç—a eğiliminin akut ve kronik uygula—ada —ini—al düzeyde olduğunu göster—iştir.

Klinik Etkililik:

Ketiapinin farmakokinetik yarı ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmalar günde iki kez verilen KETYA’nın etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve dopamin D2 reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren bir pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri seviyede desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik henüz değerlendirilmemiştir.

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, KETYA’nın şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, KETYA’ nın klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında KETYA’nın monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda KETYA’nın son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı dört klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki KETYA’nın bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Çalışmaların tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında Ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. KETYA’nın antidepresan etkisi 8. Gün’de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Uyku saatinde 300 veya 600 mg KETYA ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarınn sayısı plaseboya kıyasla KETYA’ nın her iki dozunda da daha düşük olmuştur.

4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisinde 300 mg doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

İki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından KETYA plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azal—ası %49 olmuştur. Plaseboya karşı KETYA için duyguduru— olayı riski 300 —g doz ile %41 oranında ve 600 —g doz ile %55 oranında azal—ıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlen—esi:

Rekürensin önlen—esine yönelik —onoterapi tedavisinde KETYA’ nın etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalış—ada ortaya konmuştur. Çalış—ada en yakın zamandaki duyguduru— epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın —anik, —ikst veya depresif olan hastalar yer al—ıştır. Açık etiketli fazda hastaların rando—ize edilebilmeleri için KETYA ile —ini—u— 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Rando—izasyon fazında, hastalar KETYA (günde 300 ila 800 —g; ortala—a günlük doz 546 —g) ile tedaviye deva— et—iş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (—anik, —ikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan pri—er sonlanı— noktası açısından KETYA plaseboya üstün gel—iştir. Duyguduru—, —anik ve depresif olaylar için risk azal—ası sırasıyla %74, %73, ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlen—esine yönelik kombinasyon tedavisinde KETYA’ nın etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalış—ada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duyguduru— epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın —anik, —ikst veya depresif olan hastalar yer al—ıştır. Açık etiketli fazda hastaların rando—ize edilebilmeleri için duyguduru— stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki KETYA ile —ini—u— 12 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Rando—izasyon fazında, hastalar duyguduru— stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde KETYA (günde 400 ila 800 —g; ortala—a günlük doz 507 —g) ile tedaviye deva— et—iş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duyguduru— stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duyguduru— olayının (—anik, —ikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan pri—er sonlanı— noktası açısından KETYA plaseboya üstün gel—iştir. Duyguduru—, —anik ve depresif olaylar için risk azal—ası sırasıyla %70, %67, ve %74 olmuştur.

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozul—a:

Tü— endikasyonlarda ve tü— yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görül—e sıklığı ketiapin için (75/9238) %0. 8 ve plasebo için (37/4745) %0.8’dir.

Bu çalışmalarda şizofreni hastalarında intiharla ilgili olayların görül—e sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (1/75)’tür.

Bu çalışmalarda bipolar —ani olan hastalarda intiharla ilgili olayların görül—e sıklığı, 1824 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0, 25 yaş ve üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)’dır.

Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 1824 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120) , 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1.8, plasebo için (11/622) %1.8’dir. 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir (Bölüm 4.4 Kullanım için özel uyarılar ve önlemler kısmına bakınız).

Katarakt/ lens bulanıklıkları

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

)4.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası): Bipolar Mani :

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde KETYA’nın etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır , bunlar : KETYA 400 mg/gün (n=95), KETYA 600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün KETYA’nın daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 600 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni :

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde KETYA’nın etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır,bunlar : KETYA 400 mg/gün (n=73), KETYA 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir. Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün KETYA’nın etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 800 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

E—ili— :

Ye—eklerle birlikte alın—ası, ketiapin biyoyararlam— oranı— anlamlı şekilde etkile—ez. Ketiapin oral uygula—ayı takiben e—ili—i iyi olan ve büyük ölçüde —etabolize edilen bir ilaçtır.

Dağılım :

Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır. Aktif —etabolit olan norketiapinin kararlı durumdaki en yüksek molar konsantrasyonu, ketiapin için gözlenen konsantrasyonun %35’i kadardır. Ketiapin ve norketiapin için eli—inasyon yan ömrü sırasıyla yaklaşık 7 ve 12 saattir.

Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen KETYA’nın şizofreni ve —anide etkili olduğunu göster—iştir. Ketiapin’in 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki onikinci saate kadar bağlı kaldığını gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalış—ası bunu destekle—ektedir.

Biyotransfor—asyon :

Ketiapin’in sitokro— P450 —ediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro çalışmalarda gösteril—iştir.

Eli—inasyon :

Ketiapin’in eli—inasyon yarı-ö—rü yaklaşık 7 saattir.

Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden —etabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlen—iş ketiapin veril—esinden sonra idrara değiş—e—iş olarak çıkan miktar, dozun %5’inden daha azdır. Radyoaktivitenin %73 kadarı idrarla, %21 kadarı dışkıyla vücuttan uzaklaştırılır.

Doğrusallık/Doğrusal Ol—ayan Duru—

Onaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin far—akokinetiği doğrusaldır. Ketiapin far—akokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göster—ez. Yaşlılardaki ortala—a ketiapin klirensi 18-65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yaklaşık %30-50 daha düşüktür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş :

Yaşlılarda ortala—a ketiapin klirensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azal—ıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı duru—da ana bileşenin far—akokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif —etabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %45 ve %31 ol—ak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve C—aks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, —etabolitin (norketiapin) far—akokinetiği benzerdir (4.2 Pozoloji ve Uygula—a Şekline bakınız).

Böbrek yetmezliği :

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 —l/dk /1.73 m2) olan hastalarda

ortalama ketiapin plazma klirensi %25 azalmıştır ama bireysel klirens değerleri normal insanlardaki sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapin için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5’dir. Ketiapin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasını takiben idrar veya feçeste bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin %5’inden azdır. Radyoaktivitenin yaklaşık %73’ü idrarla ve %21’i feçesle atılır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2). ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

İlaç-ilaç etkileşimi :

Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda, ketokonazol ile birlikte kullanımın ketiapinin Cmax ve EAA değerlerinin sırasıyla %235 ve %522 artmasına ve oral klirensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür. Ketiapin ortalama yarı-ömrü 2.6 saatten 6.8 saate uzamış, ortalama tmax değerinde ise değişiklik görülmemiştir.

Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sitokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibitör etki yalnızca, insanlardaki günlük etkili doz sınırları olan 300-450 mg’ın 10-50 katı daha yüksek dozlarda kendini göstermektedir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapin’in diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.

In vitro incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sorumlu primer enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4 üzerinden oluşur ve elimine edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görül—üş ve 12 aylık bir çalış—ada bununla bağlantılı olarak —e—e hiperplazisi, hipofiz ağırlığının art—ası, uterus ağırlığının azal—ası ve dişilerde büyü—enin hızlan—ası gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşıl—ıştır. Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hor—onu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde ol—ak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pig—entasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik et—e—iştir.

Köpeklerde kalp atı— sayısı geçici olarak yüksel—iş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik et—e—iştir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

e bakınız)4.

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azal—ası veya agranülositoz kanıtı görül—e—iştir. Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20,75 ve 250 —g/kg’lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki —e—e adenokarsino—u insidansı, uzun süreli hiperprolaktine—i nedeniyle bütün dozlarda artış göster—iştir.

Günde 250 —g/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 —g/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli seli— adeno—a insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yüksel—iştir.

Üre—e çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yüksel—esiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azal—a, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uza—ası, koit-öncesi aralığın uza—ası ve gebelik oranının düş—esi) görülmüştür a—a bu, hor—onal üre—e kontrolunun türler arasında farklı ol—ası nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir duru— değildir. Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göster—iştir.