İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ketiapin kullanımına da kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Ketiapine eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile ortadan kalkan somnolans görülebilir.

c Başlangıca göre vücut ağırlığında > %7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

d Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transaminazlarının (ALT, AST) veya gamnıa-glutamin transferaz düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devam edildiğinde genellikle normale dönmektedir,e Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatikhipotansiyona (baş dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa nedenolabilir; bu olaylar özellikle, başlangıçtaki doz titrasyon döneminde görülmektedir,f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır,g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofıl sayısı > 1,5 x 10⁹/Lsınırında olan hastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez < 1,5 x 10⁹/L seviyesine düşüşgörülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda % 1,72 iken, plasebo uygulananhastalarda %0,73 bulunmuştur. Tedaviye bağlı nötrofıl sayısında azalma (< 1,0 x 10⁹/L)saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen protokol değişikliği öncesiyapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofıl sayısı > 1,5 x 10⁹/L olan hastalarda, nötrofılsayımında en az bir kez < 0,5 x 10⁹/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedaviedilen hastalarda %0,21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynıhastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez >0,5 - <1,0 x 10⁹/L seviyesine düşüş görülmeinsidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,75 ve plasebo uygulanan hastalarda%0,11 bulunmuştur.

h En az bir kez açlık kan sekerinin >126 mg/dL veya tokluk kan sekerinin >200 mg/dL ölçülmesi

i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılanklinik çalışmalarda görülmüştür.

j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik çalışmalarında, aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmişinsidansı ketiapin için % 12,1 ve plasebo için %6,7 ’dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarakgörülen uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, baş dönmesi ve sinirlilik gibi adversolaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5,3’ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten birhafta sonra düzelmiştir.

k Trigliseıidin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi

1 Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >200 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi.

m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı nöroleptik malign sendrom ile ilişkili değildir.

n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi

o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): > 20 pg/L erkeklerde; > 30 pg/L kadınlardap Aşağıdaki metne bakınız.q Düşmeye neden olabilir.

r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol : < 40 mg/dl erkeklerde; < 50 mg/dl kadınlarda

s, 3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların%1 Tinde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’yedüşüş ortaya çıkmıştır. Kısa süreli plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo (% 6,2) hastalarıile kıyaslandığında ketiapin alan hastaların % 8.3’ünde en az bir kez hemoglobin düzeyindeerkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır.

t, 4,6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatankalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

u, 5 Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerindenolasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’dekideğişiklikler herhangi bir zamanda <0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangibir zamanda > 5 ınlU/L olarak tanımlanmıştır.

5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.

6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden eldeedilmektedir.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur(şizofreni: ketiapin için %7,8 ve plasebo için %8,0; bipolar mani: ketiapin için %11,2 veplasebo için %11,4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo kontrollü klinikçalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ilekarşılaştırıldığında ketiapin için % 8,9 plasebo için % 3,8 bulunmasına rağmen, tek olarakgörülen (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tıemor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışıkas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütüntedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolarbozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkanekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerbulunmuştur.

QT uzaması, ventriktiler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinikolarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3,4,plasebo için% 0,6; serbest T4: ketiapin için % 0,7, plasebo için % 0,1; total T3: ketiapin için% 0,54, plasebo için % 0,0 ve serbest T3: ketiapin için % 0,2, plasebo için % 0,0. TSH’dakideğişikliklerin insidansı ketiapin için % 3,2, plasebo için % 2,7 idi. Kısa süreli plasebokontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarakönemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0,0 idi ve T4 veTSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0,1, plasebo için % 0,0 idi. Tiroid hormonuseviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkilideğildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında enüst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütünvakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbestT4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin)ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popUlasyon:

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popiilasyona göre çocuklarda ve adolesanhastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popiilasyondatanımlanmamış advers olaylar listelenmiştir.

Tablo 2 Çocuklarda ve adolesanlarda istenmeyen etkiler

¹ Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 pg/L erkekler;> 26 pg/L kadınlar.

Hastaların %1’den daha azında prolaktin düzeyi >100 ug/L’ye yükselir.

² Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdanbelirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Ensitüsünden uyarlanmış) veya sistolikkan basıncı için > 20 mmHg veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

³ Yukarıdaki metne bakınız.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2,0 kg iken plasebo grubunda 0,4 kg’dır.Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21 ’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’sivücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1,7 kg iken plasebo grubunda0,4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% O’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların %63’ii (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra,vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4,4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının%7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsüolarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0,5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapinkullanan hastaların % 18,3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popiilasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar:

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşükolması ve hiçbir tedavi grubunda % 4,1’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastasıadolesanlarda (13-17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında,ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı % 12,9 iken plasebo için %5,3’tür.

Bipolar mani olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların topluinsidansı % 3,6 iken, plasebo için %1,1’dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).