5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beta laktamaz inhibörlerini de içeren penisilin kombinasyonları ATC kodu: J01C R02

Etki mekanizması

Amoksisilin, geniş spektrumlu yarısentetik, Gram-pozitif ve Gram-negatif mikroorganizmalara karşı antibakteriyel aktiviteye sahip bir antibiyotiktir. Ancak, amoksisilin beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına kullanıldığında etki spektrumu beta-laktamaz üreten organizmaları kapsamaz.

Klavulanik asit, penisilinlere yapısal olarak benzer bir beta-laktam olup, penisilin ve sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş yelpazedeki beta-laktamaz enzimlerini inaktive etme yeteneğine sahiptir. Özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi bir aktiviteye sahiptir. Genel olarak kromozomal aracılı tip 1 beta-laktamazlara karşı etkililiği daha düşüktür.

Klavulanik asitin KLAMOKS ES formülasyonlarındaki varlığı, amoksisilini beta-laktamaz enzimlerince parçalanmaktan korur ve amoksisilinin etki spektrumunu amoksisilin, penisilin ve sefalosporinlere normalde dirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir. Böylece KLAMOKS ES geniş spektrumlu bir antibiyotik ve beta-laktamaz inhibitörünün özelliklerine sahip olur.

Farmakodinamik etkiler:

Organizmalar, amoksisilin/klavulanata karşı in vitro duyarlılıklarına göre aşağıda kategorize edilmektedir.

Klinik çalışmalarda amoksisilin-klavulanatın klinik etkililiği kanıtlanmışsa, bu durum bir yıldız işareti (*) ile gösterilmektedir.

Beta laktamaz üretmeyen organizmalar (f) işareti ile tanımlanmıştır. Bir izolatın amoksisiline karşı duyarlı olması durumunda, amoksisilin/klavulanata karşı da duyarlı olduğu düşünülebilir.

Genellikle duyarlı türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Bacillus anthracis

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Nocardia asteroides

Streptococcus pneumoniae *f

Staphylococcus aureus /metisiline duyarlı,)*

Streptococcus agalactiac *f

Streptococcus pyogenes *f ve diğer beta hemolitik streptokoklar *f

Streptococcus viridans grubu

Streptococcus saprophyticus (metisiline duyarlı)

Koagülaz negatif stafılokoklar (metisiline duyarlı)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Bordetella pertussis Haemophilus influenzae1 Haemophilus parainfluenzae Helicobacter pylori Morcocella catarrhalis *

Neisseria gonorrhoeae Posteurella multocida Vibrio cholera

Diğer

Borrelia burgdorferi Leptospira ictterohaemorrhagiae Treponema pallidum

Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Clostridium türleri Peptococcus rıiger Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros Peptostreptococcus türleri

Anaerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Bacteroides fragilis

Bacteroides türleri

Capnocytophaga türleri

Eikenella corrodens

Fusobacterium nucleatum

Fusobacterium türleri

Porphyromonas türleri

Prevotella türleri

Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Escherichia coli *

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae *

Klebsiella türleri Proteus mirabilis Proteus vulgaris Proteus türleri Salmonella türleri Shigella türleri

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Corynebacterium türleri Enterococcus faecium’

Doğası gereği dirençli organizmalar

Aerobik-Gram-negatif mikroorganizmalar

Acinetobacter türleri

Citrobacter freundii

Enterobacter türleri

Hafiıia alvei

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia türleri

Pseudomonas türleri

Serratia türleri

Stenotrophomonas maltophilia Yersinia enterolitica

Diğer mikroorganizmalar Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia türleri Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma türleri

A Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık B Metisiline dirençli tüm stafılokoklar amoksisilin/klavulanik asite dirençlidir.

1 Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, %10’dan daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

KLAMOKS ES’in her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH’da sulu çözeltilerde tamamen ayrışırlar. İki bileşen de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur. Amoksisilin/klavulanik asit absorpsiyonu yemek başlangıcında alındığında en yüksektir.

Oral uygulamayı takiben amoksisilin ve klavulanik asit yaklaşık % 70 oranında serumda serbest halde bulunur. Her iki bileşenin plazma profilleri benzer olmakla birlikte, pik plazma konsantrasyonlanna ulaşma süresi (Tmaks) her durumda yaklaşık bir saattir.

Aşağıda, pediyatrik hastalara her 12 saatte bir 45 mg/3.2 mg/kg olarak uygulanan KLAMOKS ES için farmakokinetik parametreler yer almaktadır.

Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsatrasyonlan, amoksisilin ve klavulanik asitin tek başlarına oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Dağılım:

Toplam plazma klavulanik asitinin % 25 ve toplam plazma amoksisilinin % 18 kadan proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde 0.3 - 0.4 l/kg ve klavulanik asitte

0.2 /1 / kg dolayındadır.

İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde, abdominal dokularda, deri, yağ, kas dokulannda, sinoviyal ve peritoneal sıvılarda, safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir. Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir (bkz. bölüm 4.6).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.6).

Biyotransformasyon:

Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık % 10-25’i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5-dihidro-4-(2 hidroksietil)-5-okso-lH-pirol-3-karboksilik asit ve l-amino-4-hidroksi-bütan-2-on’a metabolize olarak, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasyon:

Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.

Amoksisilin/klavulanik asitin ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klerens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 l/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg’lik tek bir KLAMOKS tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık % 60-70’i ve klavulanik asitin yaklaşık % 40-65’i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktarının % 50-85 ve klavulanik asitin % 27-60 arasında olduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktan uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.

Eşzamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (bkz. bölüm 4.5).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klerensi de azalır. İlaç klerensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.

Yas:

Amoksisilinin eliminasyon yarılanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşına kadar olan çocuklarda ve daha büyük çocuklarda aynıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

KLAMOKS ES ya da bileşenleriyle karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.