5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Heparin dışındaki trombosit agregasyon inhibitörleri ATC kodu:B01A C04

Klopidogrel bir trombosit agregasyonu inhibitörüdür. Trombosit fonksiyonunu inhibe eden çeşitli ilaçların, inme ya da geçici iskemik atak, miyokard infarktüsü, kararsız anjina ya da vasküler bypass veya anjiyoplasti gereken durumlar gibi yerleşmiş kardiyovasküler aterosklerotik hastalığı olanlarda morbid olayları azalttığı gösterilmiştir. Bu da, trombositlerin bu olayların başlangıcında ya da gelişiminde pay sahibi olduklarına ve trombosit işlevinin inhibe edilmesinin bu olayların görülme sıklığını azaltabileceğine işaret etmektedir.

Klopidogrel seçici olarak adenozin difosfat’ın (ADP) trombosit reseptörüne bağlanmasını ve bunun sonucunda da ADP’nin aracı olduğu glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin aktivasyonunu inhibe ederek trombosit agregasyonunda inhibitör rolü oynar. Trombosit agregasyonunu inhibe etmek için klopidogrelin biyotransformasyonu gereklidir ama ilacın aktivitesinden sorumlu olan bir aktif metabolit izole edilememiştir. Klopidogrel aynı zamanda, serbest bırakılan ADP tarafından aktive edilen trombositlerin amplifikasyonunu durdurarak ADP dışındaki agonistler tarafından başlatılan agregasyonu da inhibe eder.
Klopidogrel fosfodiesteraz aktivitesini inhibe etmez.

Klopidogrel, trombosit ADP reseptörünü geriye dönüşümsüz değiştirerek etki yapar. Bunun sonucunda klopidogrele maruz kalan trombositler ömürlerinin geri kalanında da aynı etkinin altında kalırlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Klopidogrel bir trombosit agregasyonu inhibitörüdür.

Emilim:

75 mg’lık klopidogrel tekrarlayan dozlarda oral alımında hızla absorbe edilir. Klopidogrelin öğünlerle birlikte alınması biyoyararlanımını önemli ölçüde etkilemez. Klopidogrel ile ilintili metabolitlerin idrarla atılma oranına göre, absorpsiyon en az %50’dir.

Dağılım:

Dolaşımdaki ana metabolit doruk plazma düzeyine (yaklaşık 3 mg/L) ilacın alınmasından yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. 50 ile 150 mg klopidogrel doz aralığında, dolaşımdaki ana metabolitin farmakokinetiği lineerdir (plazma konsantrasyonları, doz artışına paralel olarak artar).

Klopidogrel ve dolaşımdaki ana metaboliti, in vitro olarak insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla %98 ve %94 oranlarında). In vitro bağlanma, 100 |ig/mL’ye kadar olan konsantrasyonlarda doygunluğa ulaşmaz.

Klopidogrelin ağızdan alınan 75 mg’lık tekrarlayan dozlarının iki saat sonrasından itibaren trombosit inhibe edici etkisi olmayan ana maddenin plazma konsantrasyonları çok düşüktür ve genellikle ölçülebilir miktarın altındadır (0,00025 mg/L).

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğer tarafından metabolize edilir. Dolaşımdaki ana metaboliti karboksilik asit türevidir ve trombosit agregasyonuna herhangi bir etkisi yoktur. Plazmada dolaşımda olan ilaçla ilgili maddelerin %85’ini bu bileşik temsil eder.

Klopidogrelin in vitro ve in vivo, karboksiliklerine ve türevlerine hidrolizi hızlı olur.
Plazmada ve idrarda karboksilik ve türevinin glukuroniti de gözlemlenir.

Eliminasyon:

İnsanlarda, karbon 14’le işaretlenen klopidogrel, oral yoldan bir doz olarak alındıktan sonra ilacın yaklaşık %50’si idrarla ve yaklaşık %46’sı da ilacın kullanılmasından sonraki 5 gün içinde dışkı ile vücuttan atılır. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyon yarı ömrü tek ve tekrarlayan defalar alınmasından sonra 8 saattir. Radyoaktif işaretlenmiş ilacın yaklaşık %2’si, 11 günlük bir yarılanma ömrü ile trombositlere kovalent olarak bağlanır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lineer farmakokinetik gösterir.

Hastalarda karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Dolaşımdaki ana metabolitin plazma konsantrasyonları, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla yaşlılarda (>/=75 yaş) kayda değer ölçüde yüksektir ama bu yüksek plazma düzeyleri trombosit agregasyonunda ve kanama sürelerindeki farklılıklarla ilişkilendirilmemiştir.
Yaşlılar için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Böbrek Yetmezliği:

75 mg’lık KLOPİS tekrarlayan günlük dozlarından sonra dolaşımdaki ana metabolitin plazma düzeyleri ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 5 ile 15 ml/L arası), orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klerensi 30 ile 60 ml/L arası) ya da sağlıklı kişilere kıyasla belirgin biçimde düşüktür. Her ne kadar ADP’nin yol açtığı trombosit agregasyonu sağlıklı gönüllülerdekinden daha düşük olsa da (%25), kanama süresinin uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerdekine benzerdir.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klopidogrel, insanlar için tavsiye edilen 75 mg/gün’lük uygulamanın oluşturduğu plazma düzeyinin 26 katından fazlasına karşılık gelen 77 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda, 78 hafta farelere ve 104 hafta sıçanlara verildiğinde tümör oluştuğuna dair bir bulgu yoktur.

Klopidogrel, yapılan dört in vitro teste (8Ames testi, sıçan hepatositlerinde DNA onarım testi, Çin hamsterlarının fibroblastlarında gen mutasyonu analizi ve insan lenfositlerinde metafaz

kromozomu analizi) ve bir in vivo teste (fareler üzerinde oral yoldan yapılan mikronükleus testi) göre genotoksik değildir.