5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1.   Farmakodinamik Özellikler Farmakoterapötik grup: Non-steroidal aromataz inhibitörü (estrojen biyosentezinin inhibitörü); antineoplastik ajan. ATC kodu: L02BG04 Tümör dokusunun gelişmesinin estrojen varlığına bağlı olduğu vakalarda estrojen aracılı uyarıcı etkilerin giderilmesi, tümör cevabı için bir ön şarttır. Postmenopozal kadınlarda, estrojenler esas olarak adrenal androjenleri (başlıca androstenedion ve testosteron), estron (El) ve estradiol (E2)’e dönüştüren aromataz enziminin aktivitesi sonucu meydana gelirler. Bundan dolayı, aromataz enzimini spesifik olarak inhibe etmek suretiyle periferik dokularda ve kanser dokusunun kendisinde estrojen biyosentezi baskılanabilir. Letrozol bir non-steroidal aromataz inhibitörüdür. Sitokrom P450 enziminin alt ünitesi olan hem’e kompetitif olarak bağlanmak suretiyle aromataz enzimini inhibe eder; bunun sonucunda bütün dokularda estrojen biyosentezi azalır. Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg dozlarda letrozol serum estron ve estradiol seviyelerini başlangıç değerine oranla sırasıyla % 75-78 ve % 78 baskılar. Maksimum baskılanma 48-78 saat içerisinde gerçekleşir. Adjuvan tedavi Çok-merkezli ve çift-kör BİG 1-98 çalışmasında rezeksiyonla alınan reseptör-pozitif, erken evre meme kanseri olan yaklaşık 8,000 kadın; rastgele olarak aşağıdaki gruplara ayrılmıştır: A. 5 yıl süreyle tamoksifen kullanacak olan grup B. 5 yıl süreyle letrozol kullanacak olan grup C. îlk iki yıl tamoksifen, sonraki 3 yıl letrozol kullanacak olan grup D. İlk iki yıl letrozol, sonraki 3 yıl tamoksifen kullanacak olan grup Bu çalışma iki öncelikli sorunun yanıtını araştırmak üzere tasarlanmıştır: 5 yıl süreyle letrozolün 5 yıl süreyle tamoksifenden daha üstün olup olmadığı (Primer Çekirdek Analizi ve Monoterapi Kolları Analizi) ve 2. yılda endokrin tedavilerinin değiştirilmesinin aynı ajanla toplam 5 yıl devam edilmesinden daha üstün olup olmadığı (Sıralı Tedavi Analizi). Birincil sonlanma noktası hastalıksız sağ kalım (DFS), ikincil sonlanma noktaları ise genel sağkalım (OS), uzak hastalıksız sağ kalım (DDFS), sistemik hastalıksız sağ kalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve uzak metastaza kadar olan süre (TDM)’dir. Tablo. 1. Medyan 26 aylık bir takipte hastalıksız ve genel sağkalım (PCA ITT popülasyonu) Letrozol N=4003 Tamoksifen N=4007 Nispi risk (% 95 Cl) P-Değeri1 Hastalıksız sağkalım (primer) - olaylar (protokolde tanımlanmış, total) 351 428 0.81 (0.70, 0.93) 0.0030 Uzak metastaza olan süre (sekonder) 184 249 0.73 (0.60, 0.88) 0.0012 Uzak hastalıksız sağkalım (sekonder) 265 318 0.82 (0.70, 0.97) 0.0204 Genel sağkalım (sekonder) - ölüm sayısı (total) 166 192 0.86 (0.70, 1.06) 0.1546 Sistemik hastalıksız sağkalım (sekonder) 323 383 0.83 (0.72, 0.97) 0.0172 Karşı memede kanser (invaziv) (sekonder) 19 31 0.61 (0.35, 1.08) 0.0910 CI = güven aralığı, ‘Rank log test; randomizasyon seçeneğine ve daha önce adjuvan kemoterapi kullanımına göre kademelendirilmiş Medyan 73 aylık bir takipte MAA (Monoterapi Kolları Analizi) etkililik sonuçları Tablo. 2. Medyan 73 ay takip sonunda hastalıksız ve genel sağkalım (MAA ITT popülasyonu) _______ Letrozol N= 2463 Tamoksifen N=2459 Tehlike oranı (% 95 Cl) P- Değeri1 Hastalıksız sağkalım (primer) - olaylar (protokolde tanımlanmış, total) 509 565 0.88 (0.78, 0.99) 0.03 Uzak metastaza olan süre (sekonder) 257 298 0.85 (0.72, 1.00) 0.045 Uzak hastalıksız sağkalım (metastaz) (sekonder) 385 432 0.87(0.76, 1.00) 0.049 Genel sağkalım (sekonder) - ölüm sayısı (total) 303 343 0.87(0.75, 1.02) 0.08 Sistemik hastalıksız sağkalım (sekonder) 465 512 0.89 (0.79, 1.01) 0.065 Kontralateral meme kanseri (invaziv) (sekonder) 34 44 0.76 (0.49,1.19) 0.2 Sansürlenmiş DSF analizi 509 543 0.85 (0.75, 0.96) - Sansürlenmiş genel sağkalım analizi 338 338 0.82 (0.70, 0.96) - CI = güven aralığı, 1 Logrank testi, randomizasyon seçeneğiyle ve önceden adjuvan kemoterapi kullanımına göre kademelendirilmiş Sıralı Tedavi Analizleri Medyan 48 ay takip süresince sonlanma noktalarının hiçbirinde Sıralı Tedavi Analizindeki değiştirme tarihinden itibaren iki monoterapi için de önemli herhangi bir farklılık görülmemiştir (ör. [2 yıl tamoksifenin ardından] 3 yıl letrozole karşılık 2 yıldan daha uzun süreli tamoksifen, DFS HR 0.89; 97.5% CI 0.68, 1.15 ve [2 yıl letrozolün ardından] 3 yıl tamoksifene karşılık 2 yıldan daha uzun sureli letrozol DFS HR 0.93; 97.5% CI 0.71, 1.22). Genel olarak 67 ay medyan takip süresi sonunda Sıralı Tedavi Analizindeki randomizasyon tarihinden itibaren sonlanma noktalarından hiçbirinde anlamlı herhangi bir fark görülmemiştir (ör. 2 yıl tamoksifenin ardından 3 yıl letrozole karşılık 5 yıl letrozol, DFS HR 1.10; 99% CI 0.86, 1.41; 2 yıl letrozolün ardından 3 yıl tamoksifene karşılık 5 yıl letrozol, DFS HR 0.96; 99% CI 0.74, 1.24). Letrozol ve tamoksifenin ardışık olarak verilmesinin letrozolün 5 yıl boyunca tek başına verilmesinden daha üstün olduğuna ilişkin herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Medyan 60 ay tedavi sonunda güvenlilik verileri BIG 1-98 çalışmasında medyan 60 ay tedavi süresince yan etkilerin ilacın güvenlilik profiliyle tutarlı olduğu görülmüştür. Belli advers reaksiyonlar iki ilacın bilinen FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER ve yan etki profilleri temel alınarak analiz için ileriye dönük olarak belirtilmiştir. Advers olaylar ilaçla olan ilişkileri dikkate alınmaksızın analiz edilmiştir. Bildirilen advers olayların çoğu (1 veya daha fazla AE bildiren hastaların %75’i) CTC kriterleri Versiyon 2.0/CTCAE, versiyon 3.0’a göre 1. ve 2. derecedir. Çalışma tedavisi sırasınca görülen tüm dereceler dikkate alındığında hiperkolesterolemi (% 52’ye karşılık % 29), kırıklar (% 10.1 ’e karşılık %7.1), miyokart enfarktüsleri (%1.0 karşılık %0.5), osteoporoz (% 5.1’e karşılık % 2.7) ve artralji (% 25.2’ye karşılık % 20.4) bakımından letrozol için görülen olayların insidansı tamoksifene göre daha yüksektir. Ateş basması (% 38’e karşılık % 33), gece terlemesi (% 17’ye karşılık % 15), vajinal kanama (% 13’e karşılık % 5.2), kabızlık (% 2.9’a karşılık % 2.0), tromboembolik olaylar (% 3.6’ya karşılık % 2.1), endometriyal hiperplazi/kanser (% 2.9’a karşılık % 0.3) ve endometriyal proliferatif hastalıklar (% 1.8’e karşılık % 0.3) insidansı ise tamoksifende letrozole kıyasla daha yüksektir. Uzatılmış adjuvan tedavi Reseptör-pozitif veya reseptör durumu bilinmeyen primer meme kanseri olan ve adjuvan tamoksifen tedavisinin tamamlanmasından sonra hastalıksız döneme giren (4.5- 6 yıl) postmenopozal 5100 kadının katıldığı, çok-merkezli, kontrol ilacı olarak plasebo kullanılan, çift-kör bir çalışmada (CFEM345G MA-17) hastalar, plasebo ya da letrozol kullanmak üzere rasgele ayrılmıştır. Bağımsız Veri ve Güvenlilik İzleme Komitesi 2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebo kolundaki hastalıksız kadınların 5 yıla kadar letrozole geçmelerine izin verilmesini tavsiye etmiştir. 2008 yılında gerçekleştirilen güncellenmiş son analizde 1551 kadın (geçişe elverişli olanların %60’ı) adjuvan tamoksifen tedavisinin tamamlanmasının ardından medyan 31. ayda plasebodan letrozole geçmiştir. İlacın değiştirilmesinin ardından medyan letrozol kullanım süresi 40 ay olmuştur. Medyan 62 aylık takip sonunda gerçekleştirilen güncellenmiş son analizde, çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebo kolundaki elverişli hastalardan % 60’ının letrozole geçmiş olmasına rağmen, letrozol ile meme kanseri nüks riskinin plaseboya kıyasla anlamlı derecede azaldığı doğrulanmıştır. Letrozol kolunda medyan tedavi süresi 60 ay, plasebo kolunda medyan tedavi süresi ise 37 aydır. Protokolde belirtilen 4 yıllık DFS oranı letrozol kolunda hem 2004 hem de 2008 analizlerinde birebir aynı olmakla verilerin stabilitesini ve letrozolün uzun vadede sağlam etkililiğini doğrulamaktadır. Plasebo kolunda güncellenmiş analizdeki 4 yıllık DFS oranı artışı, açıkça hastalardan % 60’inin letrozole geçmiş olduğunu yansıtmaktadır. Bu geçiş ayrıca tedavi farkında görünen seyrelmenin de sebebidir. Orijinal analizde, sekonder bitiş noktası olan genel sağ kalıma gelince; bu çalışmada, 5Ti letrozol, 62’si plasebo grubundan toplam 113 hastanın öldüğü bildirilmiştir. Bu bakımdan tedaviler arasında, istatistik anlama sahip fark yoktur (nispi risk 0.82; P= 0.29). Daha önce kemoterapi görmüş olan veya olmayan hastalarda letrozol, nodül pozitif hastalıktaki tüm nedenlere bağlı mortalite riskini istatistik anlam taşıyacak şekilde (yaklaşık % 40 oranında) azaltırken (nispi risk 0.61; P=0.035), nodül negatif hastalığı olan hastalarda (nispi risk 1.36; P-0.385) istatistik anlama sahip fark bulunmamıştır. Bu sonuçlar Tablo 3 ve 4’te özetlenmektedir: Tablo. 3. Hastalıksız ve genel sağkalım (modifıye ITT popülasyonu) 2004 analizi- medyan 28 ay takip süresi 2008 son güncelleme analizi’-medyan 62 ay takip süresi Letrozol Plasebo HR (% 95 Cl)2 Letrozol Plasebo HR (% 95 Cl)2 N= 2582 N= 2586 P değeri N= 2582 N= 2586 P değeri Hastalıksız sağkalım (] )rotokol tanımı)’ Olaylar 92 (% 3.6) 155(%0.6) 0.58 (0.45, 0.76) 0.00003 209 (% 8.1) 286 (%11.1) 0.75 (0.63, 0.89) 0.001 4 yıllık DFS oranı % 94.4 % 89.8 % 94.4 % 91.4 Herhangi bir sebepten Hastalıksız sağkalım kaynaklanan ölı imler de dahil Olaylar 122 (%4. 7) 193 (%7.5) 0.62 (0.49, 0.78) 0.00003 344 (%13.3) 402 (%15.5) 0.89 (0.77,1.03) 0.120 S-yıllık TdFS oranı %90.5 % 80.8 % 88.8 % 86.7 Uzak metastaz Olay 57 (% 2.2) 93(% 3.6) 0.61(0.44,0.84) 0.003 142 (% 5.5) 169 (% 6.5) 0.88 (0.70, 1.10) 0.175 Genel sağkalım Ölümler 51 (% 2.( >) 62 (%2.4) 0.82 (0.56, 1.19) 0.291 236 (%9.1) 232 (% 9.0) 1.13 (0.95, 1.36) 0.175 Ölümler4 — — — 2365 (%9.1) 1706 (% 6.6) 0.78 (0.64, 0.96) Kontralateral meme kanseri İnvazif (toplam) 15 (%0.6 ) 25 (%1.0) 0.60 (0.31, 1.14) 0.117 33 (% 1.3) 51 (% 2.0) 0.647 (0.41, 1.00) 0.049 HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı 10/18 ’ 2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebo koluna randomize edilmiş 1551 hasta (ilacı değiştirme yeterliliğine sahip, yani hastalıksız olan, kişilerin % öO’ı) randomizasyondan medyan 31 ay sonra letrozole geçmiştir. Burada sunulan analizlerde ITT prensibine göre ilaç geçişleri dikkate alınmamaktadır. Reseptör durumu, nodal durum ve önceki adjuvan kemoterapi bazında kademelendirilmiştir. 3 Protokoldeki hastalıksız sağ kalım olayları tanımı: lokoregional nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanseri. 4 Plasebo kolunda, değiştirme tarihinde takip sürelerinin sansürlendiği (eğer gerçekleşmişse) keşfe yönelik analiz. 3 Medyan 62 ay takip. 6 Değiştirmeye (eğer gerçekleşmişse) kadar olan medyan takip suresi 37 ay. 7 Olasılık oranı ve olasılık oranı için % 95 CI. Tablo 4. Reseptör durumuna, nodal duruma ve daha önce kemoterapi uygulanmış olup olmamasına göre hastalıksız ve genel sağkalım (modifıye ITT populasyonu) 2004 analizi- medyan 28 ay takip süresi 2008 analizi- m takip siı edyan 62 ay iresi1 HR (% 95 Cl)2 P değeri HR (% 95 Cl)2 P değeri Hastalıksız sağkalım (protokol tanımı) Reseptör durumu pozitif 0.57 (0.44, 0.75) 0.00003 0.74 (0.62, 0.89) 0.001 Nodal durum Negatif 0.48 (0.30, 0.78) 0.002 0.67 (0.49, 0.93) 0.015 Pozitif 0.61 (0.44,0.83) 0.002 0.78 (0.62, 0.97) 0.027 Kemoterapi Yok 0.58 (0.40, 0.84) 0.003 0.71 (0.54, 0.92) 0.010 Uygulanmış 0.59(0.41,0.84) 0.003 0.79 (0.62, 1.01) 0.055 Genel sağkalım Nodal durum Negatif 1.36(0.68,2.71) 0.385 1.34(0.99, 1.81) 0.058 Pozitif 0.61 (0.38, 0.97) 0.035 0.96 (0.75, 1.21) 0.710 HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı ’2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebodan letrozola geçen uygun durumdaki hastaların % 60’ı dahil 2 Cox regresyon modellerinden Güncellenmiş analizde Tablo 3’de de görüldüğü gibi, plaseboya kıyasla letrozol ile invaziv kontralateral meme kanseri görülme olasılığında, plasebo kolundaki hastaların % 60’ının letrozole geçmiş olmasına rağmen, anlamlı bir azalma olmuştur. Genel sağ kalımda önemli bir fark bulunmamaktadır. Değiştirme tarihinde (eğer gerçekleştirilmişse) takip sürelerinin sansürlendiği keşfe yönelik bir analizde, plaseboya kıyasla letrozol ile tüm sebeplere bağlı mortalite riskinde anlamlı bir azalma ortaya konmuştur (Tablo 3). <65 yaşındaki hastalarla >65 olan hastalar arasında güvenlilik veya etkinlikte hiçbir fark yoktur. Letrozolün güncellenmiş güvenlilik profilinde herhangi yeni bir advers olay görülmemiş olup, bu profil 2004 yılında bildirilen profille tamamen tutarlıdır. Aşağıdaki yan etkiler, sebep/sonuç ilişkisine bakılmaksızın, letrozol kullanan hastalarda plasebo kullananlara kıyasla anlamlı şekilde daha fazla görülmüştür: Sıcak basması (% 61’e karşılık % 51), eklem ağrıları/artrit (% 41 ’e karşılık % 27), terleme (% 35’e karşılık % 30), hiperkolesterolemi (%24’e karşılık %15) ve kas ağrıları (% 18’e karşılık % 9.4). Bu advers olayların büyük bölümü, tedavinin ilk yılı sırasında gözlendi. Letrozole geçen plasebo grubu hastalarında benzer bir genel advers olay profili gözlenmiştir. Tedavi süresince osteoporoz insidansı, letrozol kullananlarda plasebo kullananlardan anlamlı ölçüde daha yüksekti (% 12.2’e karşılık % 6.4). Tedavi süresince klinik kırık insidansı letrozol ile tedavi edilenlerde, plaseboyla tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksekti (% 10.4’e karşılık % 5.8). Tedavi süresince letrozole geçen hastalarda, yeni teşhis edilen osteoporoz hastaların letrozol ile tedavi süresince % 5.4’ünde bildirilirken, kırıklar hastaların % 7.7’sinde bildirilmiştir. Tedavi dikkate alınmadığında, > 65 yaşındaki hastalarda kemik kırığı ve osteoporoz daha fazla görülmüştür. Çalışma tedavisi süresince önceden basılmış kontrol listesine konulmuş terimler arasında en sık bildirilenler: inme/geçici iskemik ataklar (Ietrozol’de %1.5, değiştirme anma kadar plaseboda % 0.8); yeni veya kötüleşen anjina (letrozolde % 1.4; değiştirme anına kadar plaseboda %1.0); miyokart enfarktüsü (letrozolde %1.0, değiştirme anma kadar plaseboda % 0.7); tromboembolik olaylar (letrozolde % 0.9; değiştirme anma kadar plaseboda % 0.3). Tromboembolik olaylar ile inme/geçici iskemik atak bildirilme sıklığı letrozolde, değiştirme anına kadar plasebodakinden anlamlı derecede daha yüksektir. Güvenlilik sonuçları yorumlanırken letrozol ile olan medyan tedavi süresi (60 ay) ile plasebonunki (37 ay) arasında hastaların yaklaşık %60’mın plasebodan letrozole geçmesine bağlı bir dengesizlik olduğu dikkate alınmalıdır. İlk basamak tedavi Lokal olarak ilerlemiş veya metastaz yapmış meme kanseri olan postmenopozal kadınlardaki ilk basamak tedavide 2.5 mg letrozolün tamoksifenle karşılaştırıldığı, kontrol grubuna yer veren, çift-kör bir çalışma yapılmıştır. 907 kadında, letrozol, tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen süre (primer son nokta) , bir bütün olarak objektif cevap oranı, tedavi başarısız kalıncaya kadar geçen süre ve klinik fayda açısından tamoksifenden daha üstün bulunmuştur. Spesifik sonuçlar Tablo 5’te gösterilmektedir. Tablo 5. Medyan 32 aylık izleme süresinde sonuçlar Letrozol Tamoksifen P-değeri Progresyona kadar geçen süre (medyan) 9.4 ay 6.0 ay <0.0001 Genel objektif tümör yanıtı (oran) % 32 % 21 0.0002 Genel objektif tümör yanıtının süresi (medyan) 25 ay 23 ay 0.0578 Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (medyan) 9.1 ay 5.7 ay <0.0001 Klinik fayda (oran) % 50 % 38 0.0004 Reseptör durumu ne olursa olsun hem tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen medyan süre, hem objektif cevap oranı letrozol kullanan hastalarda, tamoksifen verilenlere kıyasla anlamlı şekilde daha uzun/daha yüksek bulunmuştur (Tablo 6): Tablo 6. Reseptör durumu Letrozol Tamoksifen P-Değeri Reseptör Durumı ı: ER ve/veya PgR+ Progresyona kadar geçen süre (medyan) 9.4 ay 6.0 ay <0.0001 Genel objektif tümör yanıtı (oran) %33 % 22 0.0019 Bilinmiyor/negatif: Progresyona kadar geçen süre (medyan) 9.2 ay 6.0 ay 0.0402 Genel objektif tümör yanıtı (oran) %30 % 20 0.0309 ER: estrojen reseptörü PgR: progesteron reseptörü Tedavilerin dominant hastalığın bulunduğu yere göre etkinliği, Tablo 7’de gösterilmektedir. Tablo 7. Dominant hastalığın bulunduğu yere göre etkinlik Dominant hastalığın bulunduğu yer Letrozol n= 453 Tamoksifen n= 454 P-Değeri Yumuşak doku: n=113 n=115 Progresyona kadar geçen süre (medyan) 12.1 ay 6.4 ay 0.0456 Genel objektif tümör yanıtı % 50 % 34 0.0171 Kemik: n=145 n=131 Progresyona kadar geçen süre (medyan) 9.5 ay 6.2 ay 0.0262 Genel objektif tümör yanıtı % 23 % 15 0.0891 Iç organlar: n=195 n=208 Progresyona kadar geçen süre (medyan) 8.3 ay 4.6 ay 0.0005 Genel ob jektif tümör yanıtı % 28 % 17 0.0095 Karaciğer metastazı: O ’O II e n=55 Progresyona kadar geçen süre (medyan) 3.8 ay 3.0 ay 0.0232 Genel objektif tümör yanıtı %10 %11 0.8735 Genel klinik fayda %28 %16 0.1292 Genel sağkalım (medyan) (tedavinin değiştirilmesi dahil) 19 ay 12 ay 0.0727 Not: “Karaciğer metastaz”], iç organlarında bir dominant hastalık olan hastalardan oluşan bir alt-gruptur. Tablo 8. Genel sağkalım- Hayatta olan, ö eıı, tedaviyi değiştiren hastalar Letrozol (n=458) Tamoksifen (n=458) Log rank Ay Hayatta Ölen Tamoksifene Hayatta Olen Letrozole P-d eğeri 6 426 31 geçeıı 51 406 52 geçen 74 0.0167 12 378 79 129 343 114 145 0.0038 18 341 115 185 297 159 179 0.0010 24 286 166 208 263 193 198 0.0246 30 241 209 225 227 227 217 0.0826 36 156 243 233 169 251 224 0.2237 42 70 267 238 85 266 226 0.4820 48 24 277 27 272 228 0.6413 54 6 277 6 276 *0.5303 Total log rank test P-değeri. 13/18 t # “Daha önceki adjuvan antiestrojen tedavisi” şeklindeki kovaryans faktörüne göre analiz edilen, tedavi etkileri Tablo 9’da ayrıntılı olarak gösterilmektedir. Tablo 9. Daha önceki adjuvan antiestrojen tedavisine göre sonuçlar Önceden hormon tedavisi alan Önceden almayan hormon tedavisi Bitiş noktası Letrozol Tamoksifen P- değeri Letrozol Tamoksifen P- değeri n= 84 n= 83 n= 369 n= 371 Progresyona kadar 8.9 ay 5.9 ay 0.0033 9.5 ay 6.0 ay 0.0003 geçen sure (medyan) Genel objektif % 26 % 8 0.0038 % 33 % 24 0.0039 tümör yanıtı Klinik fayda % 46 % 31 0.0464 % 51 % 40 0.0026 n= = 86 n= = 83 n=372 n= 375 Tedavinin 28 ay 30 ay 0.6558 34 ay 30 ay 0.3756 değiştirilmesi dahil genel sağkalım (medyan) n= = 45 n= 43 s £ -a ■u s II 186 İlk basamak 33 ay 18 ay 33 ay 19 ay tedaviyle sağkalım (tedaviyi değiştirmeyen hastalar) (medyan) Diğer tedavi grubuna geçiş yapmayan hastalardaki hastalardaki medyan sağkalım süreleri; letrozol kullananlarda 35 ay (n=219, % 95 güven aralığı 29-43 ay) tamoksifen grubunda 20 ay (n=229, % 95 güven aralığı 16-26 ay) olmuştur. Endokrin tedavinin toplam süresi (kemoterapiye geçilinceye kadar geçen süre) letrozol grubunda, tamoksifen grubuna kıyasla anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (sırasıyla medyan 16.3 ay; % 95 güven aralığı 15-18 ay ve medyan 9.3 ay, % 95 güven aralığı 8-12 ay) (log rank P=0.0047). İkinci basamak tedavi İlerlemiş meme kanseri olan ve daha önce antiestrojenlerle tedavi edilen postmenopozal kadınlarda, iki letrozol dozunun (0.5 mg ve 2.5 mg letrozol) sırasıyla megestrol asetatla ve aminoglutetimid ile karşılaştıran, gerekli kontrol gruplarının kullanıldığı, iki kontrollü klinik çalışma yapılmıştır. Bir bütün olarak objektif tümör cevabı oranında (% 16’ya karşılık % 24; P=0.04) ve tedavi başarısız kalıncaya kadar geçen sürede (/M3.04), letrozol 2.5 mg lehine, istatistik anlamı olan farklar gözlenmiştir. Tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen süre bakımından letrozol 2.5 mg ile megestrol asetat arasında, kayda değer bir fark bulunmamıştır (P=0.07). Bir bütün olarak sağkalım bakımından da iki grup arasında anlamlı fark görülmemiştir (P=0.2). Ameliyat öncesi tedavi 337 hastanın 4 ay boyunca letrozol 2.5 mg veya tamoksifen kullanmak üzere rasgele ayrıldığı, çift-kör bir çalışmada, klinik değerlendirme sonuçlarına bakılarak hesaplanan objektif cevap oranları, letrozol grubunda %55, tamoksifen grubunda %36 olmuştur (.PO.OOl). Bu bulgu.ultrasonla (F=0.042) ve mamografıyle (/’O.OOl) doğrulanmıştır. Bu fark, konservatif ameliyata uygun duruma geçerek bu şekilde tedavi edilen hasta sayısının letrozol grubunda, istatistiksel bakımdan anlamlı şekilde daha yüksek olmasını sağlamıştır (% 35’e karşılık % 45; /M).022). 5.2.   Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Letrozol, non-steroidal aromataz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır. Letrozol, beyaz- sarımsı renkte kristal tozdur. Letrozol, diklorometanda tamamen, etanolde ise kısmen çözünmektedir. Letrozolün pratik olarak suda çözünürlüğü yoktur. Emilim: Letrozol gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanımı: % 99.9). Besinler emilim hızını biraz azaltır (ortalama tmakS: aç karnına 1 saat olmasına karşın tok karnına 2 saat; ortalama CmakS: aç kamına 129 ± 20.3 nmol/L olmasına karşın tok kamına 98.7±18.6 nmol/1). Fakat emilen miktar [EAA (Eğri altında kalan alan)] değişmez. Emilim hızına olan düşük etkisinin klinik olarak ilişkisi kabul edilmemektedir ve bundan dolayı yemek zamanları dikkate alınmadan letrozol kullanılabilir. Dağılım: Letrozolün plazma proteinlerine bağlanması başlıca albümine (%55) olmak üzere yaklaşık %60’dır. Letrozolün eritrositteki konsantrasyonu plazmadakinin yaklaşık %80’idir. 2.5 mg l4C-işaretli letrozolün alınmasından sonra, plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık %82’si değişmemiş bileşiğe tekabül eder. Bunun için metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Letrozol hızla ve yaygın bir şekilde dokulara dağılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi yaklaşık 1.87 ± 0.47 L/kg’dır. Bivotransformasvon: Farmakolojik olarak aktif olmayan karbinol metabolitine dönüşümü letrozolün ana eliminasyon yoludur (CLm=2.1 L/saat), fakat hepatik kan akımı (yaklaşık 90 L/saat) ile karşılaştırıldığında yavaştır. Sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP3A4 ve CYP2A6’nın letrozolü bu metabolite dönüştürebildiği bulunmuştur. Eliminasyon: Tanımlanmamış minör metabolitlerinin oluşumu ve direkt olarak böbrek ve feçesten atılımı letrozolün genel eliminasyonunda sadece küçük bir rol oynar. Sağlıklı postmenopozal gönüllülerde 2.5 mg l4C-işaretli letrozolün verilmesinden sonra 2 hafta içinde radyoaktivitenin % 88.2 ± 7.6’sı idrarda ve % 3.8 ± 0.9’u feçeste bulunmuştur. İdrarda 216 saate kadar bulunan radyoaktivitenin en az %75’i (dozun % 84.7 ± 7.8’i) karbinol metabolitin glukuronidine, yaklaşık % 9’u tanımlanmamış iki metabolite ve % 6’sı değişmemiş letrozole atfedilmiştir. Plazmadaki terminal eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 2 gündür. Günlük 2.5 mg alımından sonra 2 ila 6 hafta içinde kararlı durum düzeylerine erişilir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Kararlı durumda plazma konsantrasyonları, tek dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen kararlı durum değerlerinden 1.5-2 kat yüksek olduğu halde, tek 2.5 mg dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir ki bu durum letrozolün günde 2.5 mg verildiğinde farmakokinetiğinin hafifçe non-lineer olduğunu belirtir. Kararlı durum düzeyleri uzun zaman sürdürüldüğünden, letrozolün devamlı birikimi olmadığı sonucuna varılabilir. Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği: Renal fonksiyonları çeşitli derecelerde değişkenlik gösteren (24 saat kreatinin klerensi 9-116 ml/dak) gönüllülerde yapılan bir çalışmada renal fonksiyon farklılığının tek doz 2.5 mg sonrası letrozolün farmakokinetiğine etkisi bulunmamıştır. Ayrıca, ilerlemiş meme kanserli 359 hastayı kapsayan iki kontrollü çalışmada, renal bozukluğun (hesaplanan kreatinin klerensi: 20-50 ml/dak) letrozol konsantrasyonuna etkisi bulunmamıştır. Karaciğer yetmezliği: Hepatik fonksiyonları çeşitli derecelerde değişkenlik gösteren gönüllülerle yapılan benzer bir çalışmada, orta derecede hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru B) olan gönüllülerin ortalama EAA değerleri normal hastalarınkinden % 37 daha yüksek, fakat yine de fonksiyon bozukluğu olmayan hastalarda görülen sınırlar içerisinde bulunmuştur. Karaciğer sirozu ve şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan sekiz hasta ile sekiz sağlıklı gönüllüde tek oral dozdan sonra letrozolün farmakokinetiğinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, EAA değerleri ve sırasıyla % 95 ve % 187 artmıştır. Bundan dolayı, şiddetli hepatik bozukluğu olan meme kanserli hastaların, şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu olmayan hastalardan daha yüksek letrozol düzeylerine maruz kalacağı beklenir. Ancak, günde 5 veya 10 mg verilen hastalarda toksisitede artış gözlenmediğinden, yakın gözetim altında tutulmaları gerekliliğine rağmen şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek görülmemektedir. Ayrıca, ilerlemiş meme kanserli 359 hastayı kapsayan iki kontrollü çalışmada, hepatik fonksiyon bozukluğunun letrozol konsantrasyonuna etkisi bulunmamıştır. Pedivatrik popülasyon: LETU, çocuklarda kullanılmaz. Gerivatrik popülasyon: Yaşın letrozolün farmakokinetiği üzerine etkisi görülmemiştir. 5.3.   Klinik öncesi güvenlilik verileri Standart lıayvan türleri üzerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, sistemik veya hedef organ toksisitesi ile ilgili herhangi bir bulgu yoktur. Letrozol, 2000 mg/kg’a kadar doza maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede akut toksisite göstermiştir. Köpeklerde 100 mg/kg dozda letrozol orta şiddette toksisite belirtilerine sebep olmuştur. Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan 12 aya kadar sürdürülen tekrarlanan dozda toksisite çalışmalarında gözlenen başlıca bulgular bileşiğin farmakolojik etkisine atfedilebilir. Her iki türde yan etkinin görülmediği düzey 0.3 mg/kg olmuştur. Letrozolün mutajenik potansiyeli üzerine in vitro ve in vivo olarak yapılan araştırmalar genotoksisite ile ilgili herhangi bir belirti ortaya çıkarmamıştır. 104 haftalık sıçan karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda tedavi ile ilgili tümör bildirilmemiştir. Dişi sıçanlarda letrozolün bütün dozlarında bening ve malign meme tümörlerinin oluş sıklığında azalma bulunmuştur. Letrozolün oral olarak gebe Sprague-Dawley sıçanlarına verilmesi sonucu, tedavi edilen hayvanlar arasında fetal malformasyon (kafada kubbeleşme ve sentrum/omurga kaynaşması) insidansında hafif artış olmuştur. Benzer şekil bozuklukları Yeni Zelanda beyaz tavşanlarında görülmemiştir. Ancak, bunun FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERnin (estrojen biyosentezinin önlenmesi) dolaylı bir sonucunu veya letrozolün kendisinin direkt etkisi mi olduğunu göstermek mümkün olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.6 Gebelik ve laktasyon). Klinik öncesi gözlemler, hayvan çalışmalarından elde edilen ve insanda sadece emniyetle kullanımı ile ilgili bilinen farmakolojik etki ile sınırlıdır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.