5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik tedavide kullanılan detoksifıkanlar ATC Kodu: V03AF03

Folinik asit, tetrahidrofolik asidin 5-formil türevi (N5-formiltetrahidrofolat), folik asit metabolizmasında ara ürün ve folik asidin indirgenmiş formudur. İnsan organizması için çok önemli bir beslenme faktörüdür. Purin sentezi, pirimidin nükleotid sentezi ve amino asit metabolizması gibi farklı metabolik işlemlerle bağlantılıdır.

Metotreksat dihidrofolat redüktazı inhibe ederek indirgenmiş folatların hücre içinde oluşumunu engeller. Bu nedenle hücrenin DNA, RNA ve protein sentezi de engellenir. Folinik asit, folik asit antagonisti olarak etki eden antidot bir ilaçtır ve hızla aktif 5-metil-tetrahidrofolik aside dönüşür. Folinik asit, folik asitten farklı olarak dihidrofolat redüktaz ile indirgenemez. Dolayısıyla metotreksat, primetamin, trimetoprim gibi folik asit antagonistlerinin (dihidrofolat redüktaz inhibitörlerinin) bu enzimi bloke etmesinden etkilenmez. Metotreksat ile yarışarak, metotreksatın dihidrofolat redüktaz inhibisyonu ile hücrede indirgenmiş folatların oluşmasını önlemesi ve böylece DNA, RNA ve protein sentezini engelleyici etkisini sınırlandırır.

Metotreksatın başlıca etkisi hücre bölünme hızına bağlıdır ve bu nedenle sitostatik etkisini tüm hızlı büyüyen dokular üzerinde, yani, tümör dokusunun yanısıra diğer hızlı çoğalan dokular (deri ve mukoza, kemik iliği, cinsel bezler) üzerinde de gösterir. Bu önemli dokular ve organlar, metotreksatın hücresel toksi sitesinden kalsiyum folinat ile korunabilir. Bu işleme genelde kalsiyum folinat ile kurtarma işlemi denilir ve yüksek doz metotreksat uygulamalarında, metotreksatın toksik etkileri dışarıdan verilen kalsiyum folinat ile azaltılır.

5-florourasil, metaboliti olan 5-floro-deoksiuridin-monofosfatın (FdUMP), timidilat sentetaza bağlanması ve bu enzimi inhibe etmesi ile sitotoksik etkisini gösterir. Kalsiyum folinat, folat ko-faktörlerine büyük miktarlarda dönüşerek, FdUMP’nin timidilat sentetaza bağlanmasını pekiştirir ve böylece enzim inhibisyonunu artırır.

Genel özellikler

Emilim

LEUCOVORIN-TEVA tabletler, oral uygulamayı takiben hızla ve tamamen emilir ve etkisi yaklaşık 30 dakikada başlar. Oral emilimi, 25 mg’dan daha fazla bir dozda doygunluğa ulaşır. Oral biyoyararlanımı 25 mg için %97, 50 mg için %75 ve 100 mg için %37’dir.

Dağılım

Tetrahidrofolik asit ve türevleri bütün vücuda dağılır. Karaciğer vücutta bulunan tüm folat depolarının yaklaşık yarısını içerdiğinden dolayı çoğunlukla karaciğerde depolanır. Ayrıca, kan-beyin engelini az miktarda geçer.

Biyotransformasvon

Başlıca aktif metaboliti 5-metil-tetrahidro-folik aside karaciğerde metabolize olur. Oral uygulamadan sonra %90’dan daha fazlası kısa sürede (30 dakika) metobolize olur. Parenteral olarak uygulandığında metobolizma daha azdır (intravenöz uygulama sonrası yaklaşık %66, intramüsküler uygulama sonrası ise %72). İntramüsküler, intravenöz ya da oral yollarla uygulandığında serumdaki total indirgenmiş folatın yarılanma ömrü 6.2 saattir. Tüm uygulama yollarındaki etki süresi 3-6 saattir.

Eliminasyon

Metobolitleri halinde (5- ve 10-formil-tetrahidrofolatlar ve aktif olmayan metabolitler) esas olarak idrarla (uygulanan dozun yakalşık %80-90’ı) atılır. Feçes ile atılım %5-8 oranındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kalsiyum folinat ile tekrarlı dozları takiben toksisite, genotoksisite, olası karsinojenisite ve üreme toksisitesine ilişkin konvansiyonel farmakolojik güvenilirlik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.