5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik antihistaminik, piperazin türevi ATC kodu: R06A E09

Etki Mekanizması

LEVDAY, setirizİnİn (R) enantiomeri, güçlü ve selektif bir perİferik Hı-reseptör antagonİstİdir.

Bağlanma çalışmaları, levosetirizinin İnsan Hı-reseptörlerine yüksek afinitesi olduğunu göstermektedir (Ki = 3,2 nmol/1). Levosetirizin afinitesi, setirİzİnınkinin (Ki = 6.3 nmol/l) ikikatıdır. Levosetirizin, 115 ± 38 dakikalık bir yarılanma ömrü ile Hı-reseptörlerİnden ayrılır.

Tek uygulama sonrasında, levosetirizinin reseptör tutma oranı 4 saatte %90, 24 saatte %57’dir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakodinamik çalışmalar, yarı dozda Levosetirizinin, hem deridehem de burunda setİrİzin ile benzer aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levosetrizinin farmakodinamik aktİvİtesİ randomize, kontrollü çalışmalarda incelenmiştir: Levosetrizin 5 mg, desloratadin 5 mg ve plasebonun, histamin ile İndüklenen kabarıklık vekızarıklıklar üzerindeki etkilerini karşılaştıran bir çalışmada, plasebo ve desloratadin ilekarşılaştırıldığında levosetrizin tedavisi kabarıklık ve kızarıklık oluşumunu, İlk 12 saatte en yüksekolmak üzere 24 saat süren etki ile, anlamlı derecede (p<0.001) azaltmıştır.

Alerjene maruziyet testi odası modelinde yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, polen ile indüklenen belirtilerin kontrolünde, Levosetirizin 5 mg’ın etki başlangıcı, İlaç alımından 1 saatsonra gözlenmiştir.

İn vitro çalışmalarda (“Boyden Chamber” ve hücre tabakalama teknikleri), Levosetrizinin cilt ve akciğer hücreleri boyunca eotaksin ile indüklenen, eozinofil transendoteliyal mlgrasyonunu inhibeettiği gösterilmiştir. İn vivo (“skin chamber” tekniği ile), 14 yetişkin hastada yapılanfarmakodinamik deneysel bir çalışmada, polen ile indüklenen reaksiyonunun İlk 6 saatinde,plaseboya kıyasla, Levosetrizin 5 mg’ın 3 ana inhibitör etkisi saptanmıştır: Vasküler HücreAdhezyon Molekülü-1 (VCAM-1) salıverilmesinin inhibisyonu, vasküler permeabiliteninmodülasyonu ve eozinofil toplanmasında azalma.

Mevsimsel alerjik rinit, pereniyal alerjik rİnİt ya da persistan alerjik rinitli yetişkin hastalarda yapılan çok sayıda çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, levosetrizinin etkililiği vegüvenliliği gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda, levosetrizinin alerjik rinitin, nazal obstrüksİyon dahil,

tüm belirtilerini önemli derecede iyileştirdiği gösterilmiştir._________________________________

Persistan alerjik rinitli (belirtilerin haftada 4 gün ve en az 4 ardışık hafta sürmesi) ve ev tozu akarlarına ve çim polenine karşı duyarlı olan 551 yetişkin hastada (levoseitrizin kullanan 276 hastadahil) yapılan 6 aylık klinik çalışmada, 5 mg levosetrizinin, tüm çalışma süresi boyunca taşifılaksigelişmeden, alerjik rinit toplam semptom skorunu azalttığı, plaseboya göre klinik ve istatistikselolarak anlamlı derecede daha etkili olduğu gösterilmiştir. Tüm çalışma boyunca, levosetrizininhastaların yaşam kalitesini anlamlı şekilde iyileştirdiği görülmüştür.

Levosetrizinin pediyatrik güvenlilİk ve etkililiği, sırasıyla, mevsimsel ve pereniyal alerjik rinit şikayeti olan 6-12 yaş arası hastaların katıldığı İki plasebo kontrollü klinik çalışmada araştırılmıştır.Her iki çalışmada da levosetrizin, belirtileri anlamlı ölçüde düzeltmiş ve sağlıkla ilişkili yaşamkalitesini artırmıştır.

Kronik idiyopatik ürtikerli, 166 hastayı içeren, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, 6 hafta boyunca 85 hastaya günde bir kez plasebo, 81 hastaya ise levosetirizin 5 mg verilmiştir.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, levosetrizin tedavisi, ilk haftada ve tüm tedavi dönemi boyunca kaşıntı şiddetini anlamlı ölçüde azaltmıştır. Dermatoloji Yaşam Kalite İndeksi iledeğerlendirildiğinde, levosetrizin, plasebo ile karşılaştırıldığında hastaların sağlıkla ilişkili yaşamkalitesinde daha fazla iyileşme sağlamıştır.

Histamin ile İndüklenen deri reaksiyonlarına etkisi, plazma konsantrasyonlarına bağımlı değildir. EKG’lerde levosetrizinin QT aralığı üzerine etkisi görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Levosetrizinin farmakokinetiği, denekler arası değişkenliği düşük, doz ve zamandan bağımsız olarak doğrusaldır. Farmakokinetik profili, tek enantiomer veya setirizin olarak verildiğindeaynıdır. Emllim ve atılım sürecinde hiç bir kiral inversiyon olmaz.

Emilim:

Levosetirizin, oral yolla alındığında hızla ve büyük oranda emilmektedir. Yetişkinlerde, plazma doruk konsantrasyonlarına dozdan 0,9 saat sonra ulaşılmaktadır. Kararlı duruma iki gün sonraulaşılır. Tek ve tekrarlanan, günde bir kez 5 mg’lık dozun uygulanmasını takiben saptanan dorukkonsantrasyonları, sırasıyla 270 ng/ml ve 308 ng/ml’dir. Emilim miktarı dozdan bağımsızdır vegıdalar ile birlikte alındığında değişmez fakat doruk konsantrasyonu azalır ve gecikir._____________

Dağılım:

Levosetirızinin insanlarda doku dağılımına ve kan-beyin-engelini aşmasına dair bilgi bulunmamaktadır. Sıçan ve köpeklerde, en yüksek doku konsantrasyonu karaciğer ve böbreklerde,en düşük olanı ise santral sinir sisteminde saptanmıştır.

İnsanlarda, Levosetirizin plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. Levosetirizİnin dağılım hacmi 0,4 1/kg olduğundan, dağılımı sınırlıdır.

Bivotransformasvon:

İnsanlarda Levosetirizin biyotran s formasyon oranı dozun %14’ünden azdır ve bu nedenle genetik polimorfizmden veya enzim inhibitörlerinin eş zamanlı alanından kaynaklanan farkların ihmaledilebilir olması beklenmektedir. Metabolik yolaklar, aromatik oksidasyonu, N- ve O-dealkilasyonu ve taurin konjugasyonunu kapsar. Dealkilasyon yolaklarında birincil olarak CYP3A4 ile düzenlenirken; aromatik oksidasyon, çoklu ve/veya tanımlanmamış CYP izoformlarınıiçerir. Levosetirizin 5 mg oral doz ile ulaşılan doruk konsantrasyonların üstünde bile 1A2, 2C9,2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 CYP İzoenzimlerinin aktiviteleri üzerinde herhangi bir etkigöstermemiştir.

Düşük metabolizması ve metabolik inhibisyon potansiyelinin olmamasından dolayı, Levosetirizİnin diğer maddelerle, diğer maddelerin de Levosetirizin ile etkileşimi beklenmez.

Eliminasvon:

Yetişkinlerdeki plazma yarılanma ömrü 7,9 ± 1,9 saattir. Küçük çocuklarda yarılanma ömrü daha kısadır. Yetişkinlerde ortalama görünür toplam vücut klerensi 0,63 ml/dk/kg’dır.

Levosetirizin ve metabolitlerinin başlıca eliminasyon yolu idrardır, dozun ortalama %85,4’ü, idrarla vücuttan atılırlar. Dozun sadece %12,9’u dışkı yoluyla atılmaktadır. Levosetirizin hemglomerüler fıltrasyon, hem de aktif tübüler sekresyonla vücuttan atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

— Levosetirizin, döğfusal farmakokİnetik sergiler.

Hastalarda karakteristik özellikler

Irk:

İlacın emilim ve bİyotransformasyon özelliklerine bakılarak hastanın etnik orijininin Levosetİrizinin farmakokinetik parametreleri üzerine bir etkisinin olmayacağı beklenir.

Cinsiyet:

Levosetirİzİn doruk plazma konsantrasyonları ve total emiliml erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %20 ve %15 daha yüksektir. Genellikle, yarılanma ömrü kadınlarda (7.1 saat), erkeklere(8.6 saat) göre kısmen daha kısa olma eğilimindedir. Bununla birlikte, vücut ağırlığına göreayarlanmış klerensler kadınlarda (0.67 ml/dak/kg) erkeklerdeki ne (0.59 ml/dak/kg) benzerdir. Bufarklar klinik olarak anlamlı değildir ve bu nedenle benzer günlük dozlar ve dozlama aralıklarıkadına ve erkeğe uygulanabilir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Levosetİrizinin vücuttan görünen temizlenmesi ile kreatİnİn klerensi arasında bir korelasyon vardır. Bu yüzden, levosetirİzİnİn alım aralıklarının, orta ve ağır şiddette böbrek yetmezliği olanhastalarda, kreatinin klerensİne göre ayarlanması önerilir. Anurik son evre böbrek hastası olangönüllülerde, toplam vücut klerensi, normal gönüllülerle karşılaştırıldığında yaklaşık %80azalmaktadır. Standart 4 saatlik bir hemodiyaliz sırasında atılan Levosetirİzİn miktarı < %10’dur.

Pedivatrik hastalarda:

Levosetİrizinin 2 yaşın altındaki çocuk ve bebeklerde veri bulunmaması sebebiyle, bu popülasyonda kullanılması önerilmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Klinik öncesi verilerde, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, üreme toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenİsİte çalışmalarına dayalı olarak insanlar için herhangi birözel tehlike ortaya çıkmamıştır.