5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Fosfodiesteraz inhibitörleri

ATC kodu: G04BE09

Etki mekanizması

Penil ereksiyon, korpus kavernozum ve bununla ilişkili arteriyollerdeki düz kasların gevşemesine dayanan, hemodinamik bir süreçtir. Cinsel uyarı sırasında, korpus kavernozumdaki sinir uçlarından nitrik oksit (NO) serbestlenir; bu madde guanilat siklaz enzimini aktive eder ve korpus kavernozumda siklik guanozin monofosfat (cGMP) düzeyinde yükselmeye yol açar. Bu durum, daha sonra düz kas gevşemesini tetikler ve penis içine akan kanın artmasını sağlar. Gerçek cGMP düzeyi, bir taraftan guanilat siklaz aracılığıyla sentezlenme hızı ve diğer taraftan cGMP hidrolize edici fosfodiesterazlar (PDE’ler) yoluyla degradasyon hızı ile düzenlenmektedir.

İnsan korpus kavernozumunda en önemli PDE, cGMP-spesifik fosfodiesteraz tip 5’tir (PDE5).

Vardenafil, korpus kavernozumda cGMP’nin degradasyonundan sorumlu enzim olan PDE5’i inhibe ederek, cinsel uyarı üzerine korpus kavernozumda lokal olarak serbestlenen endojen NO’nun etkisini güçlü bir şekilde artırır.
PDE5’in vardenafil tarafından inhibisyonu, korpus kavernozum içerisinde cGMP düzeylerinin artmasına yol açar ve bu durum, düz kasta gevşeme ve kanın korpus kavernozum içine akması ile sonuçlanır.

Vardenafil, böylece, cinsel uyarıya karşı gelişen doğal yanıtı potansiyalize eder.

Saflaştırılmış enzim preparatları üzerinde yapılan araştırmalarda, vardenafilin, insan PDE5’ine karşı 0,7 nM’lik bir IC50 değeriyle, PDE5’in çok güçlü ve yüksek ölçüde selektif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Vardenafilin inhibitör etkisi, PDE5 üzerinde bilinen diğer fosfodiesterazlardan daha potenttir (PDE6’ya göre 15 katın üzerinde, PDEl’e göre 130 katın üzerinde, PDEll’e göre 300 katın üzerinde ve PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 ve 10’a göre

1,000 katın üzerinde). Vardenafil in vitro ortamda, izole insan korpus kavernozumunda cGMP artışına neden olarak, kas gevşemesine yol açar.

Bilinci yerinde olan tavşanlarda, vardenafil peniste endojen nitrik oksit sentezine bağımlı ve nitrik oksit vericiler tarafından potansiyalize edilen bir ereksiyona neden olur.

Erektil cevap üzerine etkileri

Plasebo kontrollü bir Rigiscan çalışmasında, 20 mg vardenafil erkeklerin bazılarında 15 dakika gibi erken bir sürede, penetrasyon için yeterli ereksiyonlar oluşturdu (Rigiscan’de %60 ve daha yüksek rijidite). Bu gönüllülerin vardenafile toplam yanıtı, doz uygulamasından sonraki 25 dakikada, plaseboya kıyasla istatistiki açıdan anlamlı bulunmuştur.

Klinik çalışmalar

Vardenafil özel popülasyonları içeren bütün majör etkinlik araştırmalarında, erektil fonksiyonda plaseboya kıyasla klinik ve istatistiki açıdan anlamlı bir iyileşme oluşturmuştur.

Bütün araştırmalar bir araya getirildiğinde, vardenafil erektil disfonksiyonu (ED) olan ve birçoğunda başka multipl hastalık tabloları bulunan 7800’den fazla erkek hastaya uygulanmıştır. 2500’den fazla sayıda hasta, vardenafil ile 6 ay ya da daha uzun süreyle tedavi edilmiştir. Bu hastaların 900’ü 1 yıl ya da daha uzun süreyle tedavi edilmiştir.

Bir global değerlendirme sorusu (GDS) üzerine kurulu, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir sabit doz araştırmasında, vardenafil 6. ayda plasebo almakta olan hastaların %28’ine kıyasla; 5 mg, 10 mg, ve 20 mg almakta olan hastaların sırasıyla %65, %80, ve %85’inde ereksiyonları iyileştirmiştir.

Özel popülasyonlar üzerinde yapılan çalışmalar dahil major etkinlik araştırmalarından edinilen veriler biraraya getirildiğinde, ilk dozda başarılı bir penetrasyon sağlayabilen hastaların oranı, plaseboda %37, 10 mg ile %68 ve 20 mg ile %70 bulunmuştur. İlk dozda başarılı bir penetrasyon sağlayan hastalar arasında, 10 mg ve 20 mg vardenafil almakta olan hastalar, 3 ay süreli bir çalışma dönemi içinde daha sonraki bütün denemelerinde sırasıyla ortalama olarak %86 ve %90 oranında başarılı yanıt vermişlerdir. Vardenafil, alt-gurup analizlerinde belirlendiği gibi, başlangıçtaki şiddet derecesi, etiyoloji (organik, psikojenik ve karma), ED’nin süresi, etnik köken ve yaş önemli olmaksızın, hastalar üzerinde etkili bulunmuştur.

Radikal prostatektomi geçirmiş erektil disfonksiyon hastaları

Prospektif, sabit dozlu, plasebo kontrollü, çift kör bir araştırmada (n= 427), vardenafil prostatektomi geçirmiş olan hastalarda, erektil fonksiyonu klinik ve istatistiki açıdan anlamlı derecede iyileştirmiştir. İncelenen 10 mg ve 20 mg dozlarında, erektil fonksiyon alan skoru, penetrasyon için yeterli bir ereksiyon elde etme oranı, ereksiyonun başarılı bir cinsel birleşme için yeterli sürece devam ettirilmesi oranı ve sertlik, bütün zaman dilimlerinde plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha fazla iyileşmiştir. Üçüncü ayda, GDS temelinde erektil fonksiyon yanıt oranlarında iyileşme, plasebo ile %13 iken, 10 mg ile %59 ve 20 mg ile %65 bulunmuştur. Üç aylık tedaviyi tamamlamış, bilateral sinir koruyucu prostatektomi hastaları alt-gurubunda, GDS’ye dayalı yanıt oranları, plasebodaki %12’ye kıyasla, 10 mg ile %60 ve 20 mg ile %71 bulunmuştur (p<0.0001).

Diabetes mellitus hastaları

Diabetes mellituslu hastalar ile yürütülen prospektif, sabit dozlu, plasebo kontrollü, çift kör bir araştırmada (n= 439), vardenafil erektil fonksiyonu klinik ve istatistiki açıdan anlamlı olarak iyileştirmiştir. 10 mg ve 20 mg dozlarında, üç aylık tedavi boyunca, bütün zaman dilimlerinde, plaseboya kıyasla, erektil fonksiyon alan skoru, penetrasyon için yeterli bir ereksiyon elde etme oranı, ereksiyonun başarılı bir cinsel birleşme için yeterli sürece devam ettirilmesi oranı ve sertlik konularında, anlamlı ölçüde iyileşme sağlamıştır. Tipik olarak tedaviye daha dirençli bu popülasyonda, üç aylık tedaviyi tamamlamış hastalar arasında, ereksiyonda iyileşmeye yönelik GDS’ye dayalı yanıt oranları, plaseboda %13 iken, 10 mg ile %57, 20 mg ile ise %72 bulunmuştur (p<0.0001).

Aktif tedavi gurubundaki hastalarda, körlemeli aktif vardenafil tedavisine toplam 6 ay süreyle devam edilmiştir. Bu hastalar, 10 mg ve 20 mg için sırasıyla, %66’lık ve %74’lük bir yanıt oranı göstermişlerdir.

Omurilik yaralanması olan hastalar

ED sekonder ile travmatik omurilik yaralanması olan hastalarda, vardenafil, plasebo kontrollü, çift körlü ve esnek dozlu bir klinik çalışmada, erektil fonksiyonda klinik açıdan anlamlı ve istatiksel açıdan önemli bir gelişme göstermiştir. Erektil fonksiyon alanı skorunda, plaseboya kıyasla başarılı bir ilişki sağlayacak uzunlukta ve penis sertliğinde ereksiyon olma ve korumada önemli gelişmeler gösterilmiştir. Normal IIEF alanı skoruna (> 26) dönen hasta sayısı plaseboda % 9 iken vardenafilde % 53’tür. Ereksiyon olma ve koruma kabiliyetinde cevap oranları, 3 aylık tedaviyi tamamlayan hastalarda, placebo için % 41 ila % 22’yken vardenafil için % 76 ila % 59’dur (p<0,001); bu oranlar klinik ve istatistiksel açıdan önemlidir. Tedaviye tipik olarak daha dirençli olan bu popülasyonda, GAQ’a dayalı olarak ereksiyon gelişmesindeki cevap oranları, 3 aylık çalışmayı tamamlayan hastalarda plasebo için % 26 iken vardenafil için % 83’tür.

Görme üzerine etkisi

Spesifik bir klinik araştırmada, 40 mg’lık bir vardenafil dozunda (önerilen maksimum günlük dozun iki katı) görsel fonksiyonların değerlendirilmesinde, vardenafilin görme keskinliği, görme alanları, intraoküler basınç, ERG latensi, fundoskopi ve slit-lamba bulguları üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığı açığa çıkarılmıştır. Hastaların bir alt-gurubunda, doz uygulamasından 1 saat sonra, mavi/yeşil aralığı ve mor aralığında hafif ve geçici bir renk ayırımı bozukluğu olduğu görülmüştür. Bu değişiklikler 6. saatte düzelmiştir ve 24.
saatte hiçbir değişiklik bulunmamıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda herhangi bir subjektif görsel semptom ortaya çıkmamıştır.

Başka bir çift körlü, plasebo kontrollü klinik çalışmada, en az 15 doz 20 mg vardenafil, plaseboya karşı, 8 hafta boyunca uygulanmıştır (n=52 erkek, 32 hasta (%62) çalışmayı tamamlamıştır). Doz işleminden 2, 6 ve 24 saat sonra ERG ve FM-100 testiyle retinal fonksiyon ölçülmüştür. . Bu çalışma hastaların %10’undan fazlasında meydana gelebilecek retinal fonksiyon testlerini saptamak üzere dizayn edilmiştir. Vardenafil plaseboya kıyasla sağlıklı erkeklerde klinik açıdan önemli bir retinal etki göstermemiştir. Çalışmada vardenafil kullanan iki hastada geçiçi siyanopsi rapor edilmiştir.

Yürütülen başka araştırmalarda, 31 gün süreyle 10 mg ile 40 mg arası dozlarda günlük vardenafil kullanımı, görme keskinliği, intraoküler basınç ya da fundoskopi veya slit-lamba muayenesindeki bulgularda herhangi bir değişiklikle ilişkili bulunmamıştır.

Kan basıncı ve kardiyak parametreler üzerine etkileri

QT uzaması

44 sağlıklı gönüllü bireyi içeren ayrı bir pazarlama sonrası çalışmasında, 10 mg’lık vardenafil veya 50 mg’lık sildenafil tekli dozları, karşılaştırılabilir QT etkisine sahip bir ilaç olan 400 mg’lık gatifloksasinle eşzamanlı olarak birlikte uygulanmıştır. Vardenafil ve sildenafil, tek başlarına her iki ilaca kıyasla ilave bir Fridericia QTc etkisi (vardenafil: 4msn, sildenafil: 5msn) göstermiştir. Bu QT değişikliklerinin klinik etkisi bilinmemektedir (bkz “Kullanım için Özel Uyarılar ve Özel Önlemler”).

Vardenafil 10 mg ve 20 mg ile yürütülen plasebo kontrollü klinik farmakoloji araştırmalarında, sırtüstü yatar durumdaki sistolik ve diyastolik kan basınçlarındaki ortalama maksimum düşmeler, plasebo ile karşılaştırıldığında ihmal edilebilir düzeyde olmuştur. Dakika başına kalp atım sayısında yalnızca küçük bir kompansatuar artış görülmüştür.

Tek doz şeklinde, 80 mg’a kadar (önerilen maksimum günlük dozun dört katı) uygulanan Vardenafil dozları, sağlıklı gönüllülerin EKG’lerinde klinik açıdan anlamlı etkiler oluşturmamıştır.

10 mg ve 80 mg vardenafilin QT aralığı üzerindeki etkisi, 45-60 yaşlarında, 59 sağlıklı erkek üzerinde yapılan tek doz, çift kör, randomize, plasebo kontrollü ve aktif kontrollü (400 mg moksifloksasin) çapraz bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya, aynı sınıftan, yaklaşık olarak eşit güçteki terapötik dozlarda başka bir ilaç da (sildenafil 50 mg ve moksifloksasin 400 mg) dahil edilmiştir. QT aralığı, doz uygulamasından 1 saat sonra ölçülmüştür.
Çünkü bu zaman noktası, doruk vardenafil konsantrasyonuna ulaşmak için gereken ortalama süreye yakındır. LEVITRA’nın 80 mg’lık dozu (önerilen en yüksek dozun dört katı) seçilmiştir. Çünkü bu doz, düşük LEVITRA dozu (5 mg) ve günde 2 defa 600 mg ritonavirin birlikte uygulanması sonucunda gözlenen plazma konsantrasyonlarını vermektedir. Çalışılan CYP3A4 inhibitörleri arasında, vardenafil ile en önemli ilaç-ilaç etkileşimine yol açan ritonavirdir. Aşağıdaki tablo , doz uygulamasından bir saat sonra, değişik düzeltme yöntemleri ile (Fridericia ve lineer bireysel düzeltme yöntemi) düzeltilmiş ortalama QT aralığı (QTc) ve düzeltilmemiş ortalama QT üzerindeki etkiyi özetlemektedir. Herhangi bir düzeltme yönteminin diğerinden daha geçerli olduğuna ilişkin bir veri yoktur.

Doz uygulamasından 1 saat sonra, plaseboya kıyasla, ortalama QT ve QTc eşik değerlerinde milisaniye (msn) cinsinden, kalp hızı üzerindeki etkiyi düzeltmek için değişik metodolojilerle saptanan değişiklikler (%90 CI)

Moksifloksasin beklenen 5-10 msn’lik uzamaya neden olmuştur. Bu, çalışmanın gerekli duyarlılığa sahip olduğunu gösterir. Vardenafil ve sildenafilin terapötik ve supraterapötik dozları, düzeltilmemiş QT’de benzer düşüşlere, fakat QTc aralığında artışlara yol açmıştır. Bununla birlikte, bu çalışma, ilaçlar ya da doz seviyeleri arasında direkt istatistiksel karşılaştırmalar yapmak üzere tasarlanmamıştır. Bu değişikliklerin gerçek klinik etkisi bilinmemektedir.

Sperm motilitesi ve morfolojisi üzerine etkileri

Spesifik bir klinik araştırmada, 20 mg’lık tek, oral vardenafil dozları, sperm motilitesi ya da morfolojisi, veya erkek reprodüktif fonksiyonlarının göstergesi olan bir dizi parametre üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.
Sağlıklı deneklerin semenlerinde, doz uygulamasından 90 dakika sonra yapılan vardenafil ölçümlerine dayalı olarak, hastaların semeninde uygulanan dozun % 0.00012’sinden daha fazlası bulunmamıştır.

6 ay boyunca 20 mg vardenafil günlük dozlu, plasebo kontrollü bir çalışmada, insanların sperm konsantrasyonu, sayısı, motilitesi veya morfolojisi üzerinde klinik açıdan geçerli bir etki bulunmamıştır. Bununla birlikte, vardenafilin testosteronun serum seviyeleri, lüteinleştirici hormon veya folikül uyarıcı hormon üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

Emilim:

Vardenafil, oral uygulamadan sonra hızla emilir. On beş dakika gibi kısa bir sürede, Cmaks düzeyine ulaşır; aç karnına alındığında, uygulamaların %90’ında 30 ile 120 dakikada (medyan 60 dakika) Cmaks düzeylerine ulaşılır.

Yüksek ilk-geçiş etkisi nedeniyle, ortalama mutlak oral biyoyararlanım %15 civarındadır.

Oral uygulama sonrasında Vardenafil EAA ve Cmaks değerleri, önerilen doz aralığında (5-20 mg) doz ile hemen hemen orantılı olarak artar.

Vardenafil yağ içeriği yüksek bir öğün (%57 oranında yağ içeren) ile alındığında, absorbsiyon oranı azalır, medyan tmax değeri 60 dakika artar ve Cmaks değeri ortalama %20 azalır. Vardenafil EAA değeri etkilenmez. Normal bir öğünden sonra (%30 yağ içeren), vardenafil farmakokinetik parametreleri (Cmaks, tmaks, ve EAA) hiçbir şekilde etkilenmemiştir.

Bu sonuçlara dayalı olarak, vardenafil yiyeceklerle birlikte ya da tek başına alınabilir.

Dağılım:

Vardenafilin kararlı durumda ortalama dağılım hacminin (Vss) 208 L olması, dokulara dağıldığını gösterir.

Vardenafil ve dolaşımda bulunan majör metaboliti (M1) plazma proteinlerine yüksek ölçüde bağlanır (ana ilaç ya da M1 için %95 civarında). Bu protein bağlanması geri dönüşümlüdür ve toplam ilaç konsantrasyonlarından bağımsızdır.

Doz verildikten 90 dakika sonra sağlıklı deneklerin semenlerinde yapılan ölçümler esas alındığında, hastaların semeninde uygulanan dozun % 0.00012’sinden daha fazlası bulunmamıştır.

Biyotransformasyon:

Vardenafil, sitokrom P450 (CYP) izoform 3A4 yoluyla ve kısmen CYP3A5 ve CYP2C9 izoformlarının katkısıyla, esas olarak hepatik enzimler tarafından metabolize edilir.

Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) 4-5 saat civarındadır.

İnsanlarda dolaşımda bulunan majör metaboliti (M1), vardenafilin piperazin bölümünde desetilasyon sonucu oluşur ve daha ileri metabolik değişmelere uğrar. M1 metabolitinin plazma eliminasyon yarılanma ömrü, vardenafil ile karşılaştırılabilir şekilde, yaklaşık 4 saattir.

M1’in bir bölümü, glukuronid konjugatı (glukuronik asit) halinde sistemik dolaşımda bulunur.

Glukuronize olmamış M1’in plazma konsantrasyonu, ana bileşiğin %26’sı civarındadır. M1 metaboliti, vardenafilinkine benzer fosfodiesteraz selektif bir profile sahiptir; PDE5 için in vitro ortamda vardenafile kıyasla yaklaşık %28’i ölçüsünde inhibitör potense sahiptir; bu değerler ilacın etkinliğine yaklaşık %7 civarında bir katkı sağlar.

Eliminasyon:

Vardenafilin total vücut klerensi 56 l/saat’tir ve terminal yarılanma ömrü 4 -5 saat civarındadır.

Oral uygulama sonrasında, vardenafil esas olarak feçes (uygulanan oral dozun yaklaşık %91 - 95’i) ve çok daha az bir oranda idrar yoluyla (uygulanan oral dozun yaklaşık %2 - 6’sı), metabolitleri şeklinde atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif (Kreatinin klerensi >50 - 80 ml/dak) - orta (Kreatinin klerensi >30 - 50 ml/dak) böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, vardenafil

farmakokinetiği, böbrek fonksiyonları normal olan kontrol gurubundakine benzer bulunmuştur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan (Kreatinin klerensi <30 ml/dak) gönüllülerde, böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan normal gönüllülere kıyasla, ortalama EAA değeri %21 artmış ve ortalama Cmaks değeri %23 azalmıştır. Kreatinin klerensi ve vardenafilin plazma

değerleri (EAA ve Cmaks) arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir.

Vardenafilin diyaliz gereksiniminde olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child- Pugh A ve B), vardenafil klerensi karaciğerdeki bozukluğun derecesiyle orantılı olarak azalmıştır.

Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh A), vardenafil EAA ve Cmaks değerleri, sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla, 1.2 kat artmıştır (EAA %17 ve Cmaks %22 oranında).

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh B), sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla, vardenafil EAA değeri 2.6 kat (%160) ve Cmaks değeri 2.3 kat (%130) artmıştır..

Vardenafilin şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) Vardenafil’in hepatik klerensi, daha genç yaştaki (45 yaş ve altı) gönüllülerdekine kıyasla düşük bulunmuştur. Ortalama olarak, yaşlı erkeklerin genç erkeklerden %52 daha yüksek bir EAA değerine sahip olduğu görülmüştür; bu düzey, klinik araştırmalarda gözlenen değişkenlik sınırları içerisindedir. Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, yaşlı ve genç denekler arasında güvenilirlik ve etkinlik açısından farklılık gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenisite ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik öncesi verilerde, insanlara yönelik herhangi bir spesifik tehlike ortaya çıkmamıştır.

Akut toksisite çalışmalarında, sıçanlarda LD50 düzeyi 190 mg/kg bulunmuştur.
Işık mikroskobu ve elektron mikroskobu ile yapılan çalışmalarda ve oftalmolojik araştırmalarda hiçbir okülotoksik etki ortaya çıkmamıştır. Kronik toksisite çalışmalarında NOEL düzeyi erkek sıçanlarda günde 3 mg/kg vücut ağırlığı ve köpeklerde günde 3 mg/kg vücut ağırlığı bulunmuştur. Deney hayvanlarında gözlenen toksisiteler, önde gelen toksikolojik bulguların, PDE5 inhibitörleri için bilindiği şekilde, kardiyovasküler etkiler olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda pankreas, ekzokrin bezler ve tiroidde saptanan toksikolojik bulgular, bir fosfodiesteraz inhibitörünün farmakolojik özelliklerinden beklenebilecek niteliktedir ve farelerde ya da köpeklerde gözlenmemiştir.

Karsinojenisite:

Vardenafil, sıçanlara ve farelere, 24 ay süreyle, insanlarda önerilen 20 mg’lık maksimum dozun sırasıyla 225 katı (sıçanlar) ve 450 katı (fareler) dozlarda uygulandığında karsinojenik değildir (hesaplama 60 kg’lık bir erkek vücut ağırlığı esas alınarak yapılmıştır. Sıçanlar ve farelerde elde edilen EAA cinsinden maruz kalma miktarı, insanlarda önerilen 20 mg’lık maksimum doz ile elde edilen maruziyetin 360 katından (erkek sıçanlar), ve 25 katından (erkek fareler) daha fazla olmuştur.

Üreme toksikolojisi:

Sıçanlarda ve tavşanlardaki üreme çalışmalarında, oral vardenafil uygulamasından sonra fertilite ve embriyolojik gelişmeye yönelik advers etki bulunmamıştır.

Mutajenite:

İn vitro (Ames, HPRT, Sit. in vitro) ve in vivo (MNT) ortamlarda Vardenafil için, genotoksik/mutajenik aktiviteye yönelik herhangi bir gösterge bulunmamıştır.